Qué anticonvulsivante usar en 2da linea del status convulsivo?

Ensayo aleatorizado de tres medicamentos anticonvulsivos para el estado epiléptico (ESETT).

N Engl J Med 2019;381:2103-13

ANTECEDENTES Y CONTEXTO:

El estado convulsivo se asocia a complicaciones cardiaca, ingreso a la UCI y mayor mortalidad. Para el manejo de primera línea del status convulsivo tenemos disponibles las benzodiacepinas con buena evidencia clínica, pero un tercio de los pacientes no responden a esta terapia inicial. Por poca evidencia las guías actuales no brindan recomendaciones específicas sobre qué medicamento usar después de benzodiacepinas en estado epiléptico refractario. Los tres medicamentos que siguen la segunda línea de manejo son levetiracetam, fosfenitoína y ácido valproico, sin indicación de preferencia uno sobre otro.

LO QUE SE PREGUNTARON LOS AUTORES:

Cuál es la superioridad o inferioridad de los tres medicamentos anticonvulsivos (fosfenitoína – levetiracetam – ácido valproico) con respecto al éxito de tratamiento en estado epiléptico refractario a benzodiacepinas en el servicio de urgencias?

LO QUE HICIERON LOS AUTORES:

  • Condujeron un ensayo multicéntrico, aleatorizado, ciego, de efectividad comparativa
  • 57 departamentos de emergencias:
    • 18 sitios inscribieron solo niños.
    • 26 sitios inscribieron solo adultos.
    • 13 sitios inscribieron a ambos. 
  • Criterios de Inclusión: Paciente mayor o igual a dos años con dosis acumalativas de benzodiacepinas con episodios convulsivos > a 5 minutos y que persistieron con el episodio en al menos 5 minutos pero no mayor a 30 minutos. Además se incluyeron los que tomaban anticonvulsivos para el control de las convulsiones. Esos pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento sin tener en cuenta los medicamentos anticonvulsivos que estaban usando para el tratamiento a largo plazo.                                           
  • Dosis acumulativas:
  • Criterios de Exclusión: el precipitante agudo fue un traumatismo mayor, hipo o hiperglucemia, paro cardíaco o postanoxia, embarazado o recluido, voluntad anticipada de no participación del estudio. Si ya habían sido tratados por el episodio actual de estado epiléptico con agentes anticonvulsivos distintos de las benzodiacepinas. Pacientes con alergia o contraindicaciones conocidas a cualquiera de los fármacos de prueba, incluidos enfermedad hepática o insuficiencia renal grave. 
  • Protocolo de tratamiento:
    • Después de la aleatorización: se disponía de una caja con la medicación cegada estratificado por edad cerca al área de urgencias.
    • Tienen un dispositivo móvil para la activación del equipo y asignación del tratamiento, así como la velocidad de infusión.
    • La velocidad de infusión del fármaco de prueba era de 10 minutos.
    • Los fármacos de prueba fueron idénticos en apariencia, formulación, empaque y administración, incluido el volumen total en el vial y la duración de la infusión.            
  • Desenlaces:
    • Primario: ausencia de convulsiones clínicamente aparentes y la mejora de la capacidad de respuesta a los 60 minutos después del inicio de la infusión del fármaco de prueba, sin medicación anticonvulsiva adicional.
    • Secundario de eficacia: tiempo hasta la finalización de las convulsiones, admisión y estancia en UCI y hospitalización. 
    • Primario de seguridad: compuesto de hipotensión potencialmente mortal o arritmia cardíaca dentro de los 60 minutos posteriores al inicio de la infusión del fármaco de prueba.

RESULTADOS:

  • Se tamizaron 384 pacientes, se realizó aleatorización 1:1:1, 145 en el grupo de levetiracetam, 118 en fosfenitoína y 121 en acido valproico.
  • Características basales fueron similares en los 3 grupos.
    • La media de edad fue de 33 años, el 60% de la muestra es mayor de 20 años, el 65% tenían historia de epilepsia y el 10% tenían un estado psicógeno no epiléptico.

 

  • Desenlace primario: 
    • El resultado primario de la interrupción del estado epiléptico y la mejora del nivel de conciencia a los 60 minutos se produjo en el 47% de los pacientes asignados a levetiracetam, el 45% con fosfenitoína y el 46% con valproato.
    • La probabilidad posterior de que el levetiracetam fuera mejor que la fosfenitoína y el valproato fue de 0.41, la probabilidad de que la fosfenitoína fuera mejor que el levetiracetam y el valproato fue de 0.24, y la probabilidad de que el valproato fuera mejor que el levetiracetam y la fosfenitoína fue de 0.35.
    • Hubo una tendencia hacia un tiempo más corto para la terminación de las convulsiones a favor del valproato 7.0 minutos, en comparación con 10.5 minutos para levetiracetam y 11.7 minutos para fosfenitoína, pero estos tiempos solo se pudieron analizar en el pequeño subgrupo de 39 pacientes (10%) para quienes Las grabaciones de audio habían permitido una sincronización precisa.

 

  • Análisis de eficacia:
    • En los casos de intubación, el protocolo era: infusión del medicamento de segunda línea por 10 minutos y esperar otros 10 minutos antes de intubación, no todos los médicos siguieron este protocolo de la misma manera.
  • Secundario: no hubo diferencia estadística en estancia en UCI y hospitalización.

DEBILIDADES:

  • Se suspendió por recomendación de la junta de monitoreo de datos y seguridad después de que el ensayo cumplió con el criterio de futilidad predefinido en un análisis intermedio planificado, ya que había un 1% de probabilidad de mostrar un tratamiento más efectivo o menos efectivo si el ensayo debían continuar hasta el tamaño máximo de muestra.
  • 10% de los pacientes tenían convulsiones de tipo psicógeno.
  • Un 27% de las inscripciones tienen desviación de criterios de inclusión.
  • No siempre es fácil saber si una convulsión se detuvo sin un EEG, lo cual no es apropiado en la sala de emergencias. Solo se utilizaron criterios clínicos para el cese del episodio.

FORTALEZAS:

  • La muestra es alta con comparación con otros estudios de esta naturaleza.
  • El diseño es adaptativo, para tratar de encontrar diferencias. 
  • Ha sido un logro realizar un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de un medicamento intravenoso potencialmente salvavidas a 384 pacientes en entornos de urgencias de alta presión, que incluye conceptos de equilibrio clínico, aleatorización y consentimiento para cuidadores angustiados y familiares de un paciente inconsciente y con convulsiones. Incluso el diagnóstico del estado epiléptico en sí es desafiante.
  • Este estudio puede consolidar los protocolos de administración de medicamentos para el estado epiléptico establecido.
  • En la evaluación de las guías CASPe la puntuación es muy alta: siendo válidos los resultados y nos ayudan a tomar decisiones clínicas.

LO QUE LOS AUTORES CONCLUYERON:

La fosfenitoína, el valproato y el levetiracetam fueron efectivos en aproximadamente la mitad de los pacientes con estado epiléptico refractario a las benzodiazepinas, y no difirieron significativamente con respecto a la efectividad y la seguridad.

CONCLUSIÓN:

Definir rápidamente la utilización de un medicamento de segund alinea en status convulsivo después que las benzodiacepinas no hayan hecho efecto en los primeros minutos de atención. Como los tres medicamentos de segunda línea tienen niveles similares de eficacia y seguridad según este estudio, se puede elegir según la disponibilidad, la conveniencia, el costo y cuál ha funcionado bien en el pasado. Además hay que tener en cuenta la causa subyacente del estado epiléptico, afecciones coexistente, tratamiento anticonvulsivante actual.

Defina con criterios clínico o mejor aún electroencefalográfico, la terminación del episodio convulsivo para definir intubación si el paciente amerita esta intervención.

REFERENCIAS:

Kapur J, Elm J, Chamberlain JM; NETT and PECARN Investigators.Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med 2019;381:2103-13. DOI: 10.1056/NEJMoa1905795.

Especialista en medicina de emergencias

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