CLASSIC Trial – ¿Restricción de líquidos en pacientes con choque séptico?

Introducción

El choque séptico ha sido una causa importante de muerte a nivel mundial. Una de las estrategias que se han implementado en el manejo de estos pacientes ha sido la administración de líquidos intravenosos, esto se guía por Surviving Sepsis Campaign (SSC) quienes sugiere un manejo con estos a una tasa de 30 cc/kg; sin embargo, dicha intervención tiene un nivel de evidencia muy bajo.

El uso de grandes volúmenes de líquidos intravenosos se asocia a daños según múltiples estudios observacionales (Malbrain 2014; Acheampong 2015; Boyd 2011, Vaara 2012) y ensayos aleatorizados en pacientes con sepsis y choque séptico (Hjortrup 2016; Silversides 2017; Andrews 2014; Andrews 2017; Maitland 2011).  En el 2020 se publicó una revisión sistemática con metaanálisis donde se compararon diferentes cantidades de volúmenes de líquidos intravenosos en adultos con sepsis donde se encontró que la calidad de dichos estudios era muy baja (Meyhoff 2020).

El ensayo Conservative versus Liberal Approach to Fluid Therapy of Septic Shock in Intensive Care (CLASSIC) evalúa los efectos de la restricción de líquidos intravenosos en la mortalidad en pacientes adultos con choque séptico en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

Pregunta clínica

En pacientes adultos en UCI con choque séptico, ¿un abordaje restrictivo de la terapia con líquidos intravenosos en comparación con una atención estándar da como resultado menos muertes en el día 90?

Diseño

• Ensayo clínico aleatorizado, estratificado, de grupos paralelos, abierto, internacional
• Aleatorizado 1:1 usando un sistema basado en la web
  • Tamaño de los bloques 6 u 8
  • Estratificación según sitio y presencia / ausencia de malignidad metastásica o hematológica
• Asignaciones de grupos de tratamiento no enmascaradas para médicos, pacientes o investigadores
  • Solo estaban cegados los que monitoreaban los datos, los estadísticos y quienes redactaron el borrador del resumen
• Recibieron intervención asignada desde la aleatorización hasta el alta de la UCI (hasta 90 días máximo)
  • Si reingresaba dentro de los 90 días, se continuaba la asignación del tratamiento
• Datos recolectados de historias clínicas y registros
  • Pacientes o familiares contactados si se necesitaba más información
• Los subgrupos preespecificados incluyeron necesidad de soporte respiratorio, AKI, lactato >4 mmol/L, peso >76 kg, >30 ml/kg de líquidos administrados en las 24 horas previas a la aleatorización
• Cálculo de la potencia:
  • Se necesitaban 1554 pacientes para evidenciar una reducción absoluta del 7% en la mortalidad a los 90 días desde un valor inicial del 45%
  • Tasas de error tipo I y II del 5% y 20% respectivamente
  • Basado en un estudio piloto, ECA previos y revisiones sistemáticas
• 31 UCIs en Europa – 8 países
• Desde noviembre del 2018 a noviembre del 2021

Población

Características basales de los pacientes

Balance de líquidos acumulados

Intervención

• Grupo restrictivo
• Válido administrar líquidos en:
  • Hipoperfusión severa
    • Lactato > 4 mmol/L
    • TAM < 50 mmHg (con o sin vasopresores / inotrópicos)
    • Piel moteada por encima de la rodilla
    • Gasto urinario <0.1 ml/kg (solo en las primeras 2 horas posteriores a la aleatorización)
    • Si se cumplía alguno de estos criterios, se podía administrar un bolo de cristaloides de 250-500 ml seguido de una revaloración
  • SI había contraindicación para la ingesta de agua o soluciones electrolíticas por vía oral o enteral, se podía administrar líquidos por vía intravenosa para corregir los trastornos electrolíticos y asegurar una ingesta total de 1 litro cada 24 horas
    • Líquidos con medicamentos y nutrición contaban como ingresos
    • Los líquidos para medicamentos debían disminuirse a la menor cantidad posible

Control

• Grupo estándar
  • Sin límite superior para el uso de líquidos
  • Debía administrarse líquidos intravenosos según las guías de SSC en caso de deterioro circulatorio
  • Se debía administrar líquidos intravenosos para reemplazar las pérdidas observadas o esperadas para corregir la deshidratación o los trastornos electrolíticos
  • Los líquidos intravenosos debían administrarse como mantenimiento en lugares con protocolos que los recomendaban

Intervención común a ambos grupos

• Uso de cristaloides isotónicos
  • La albúmina sólo se permitía después de paracentesis abdominal
• Intervenciones concomitantes para choque séptico:
  • Antibióticos
  • Vasopresores (noradrenalina)
  • Control de fuente infecciosa

Desenlaces

• Primario:
  • Muerte por cualquier causa dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización

• Secundarios:
  • Eventos adversos graves (isquémicos cerebrales, cardiacos, intestinales o de las extremidades o un nuevo episodio de lesión renal aguda grave)
  • Número de días con vida sin soporte vital (soporte circulatorio, ventilación mecánica invasiva o terapia de reemplazo renal) a los 90 días
  • Número de días vivo y fuera del hospital a los 90 días

Desenlace primario y secundarios

Supervivencia total

Análisis por subgrupos

Discusión

• No se observaron diferencias significativas en la mortalidad a los 90 días ni en eventos adversos graves que recibieron una estrategia restrictiva versus una estrategia estándar de líquidos intravenosos.

• Tuvieron duraciones de supervivencia similares sin soporte vital y tras el alta hospitalaria a los 90 días.

• El intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la mortalidad a 90 días entre los grupos sugirió que era improbable un aumento o disminución absoluta de 5 puntos porcentuales o mas.

• Estos resultados se suman a los hallazgos una revisión sistemática al respecto, en la cual no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto mortalidad. (Meyhoff 2020)

• Estos resultados contrastan con algunos estudios observacionales sobre el tema, los cuales han mostrado peores resultados con grandes volúmenes de líquidos intravenosos en comparación con menos volumen en pacientes con sepsis. (Malbrain 2014)

Fortalezas

• Aleatorizado
• Multicéntrico y multinacional
• Pregunta clínicamente importante sobre una intervención común con evidencia de baja calidad
• Participación de  8 países lo que aumenta la validez externa y generalización
• Plan de análisis publicado con anticipación
• Análisis por intención a tratar
• Pérdida mínima durante el seguimiento (0.6%)
• Características de los pacientes bien equilibradas
• Logró una separación de los líquidos administrados a través de un protocolo de prueba
• Fue financiado por la Fundación Novo Nordisk, pero estos no participaron en el diseño, realización, análisis o reporte de resultados

Debilidades

• No cegado
• Fuente infección más común reportada: Gastrointestinal
  • Si la diarrea o los vómitos fueron de alto gasto, esto pudo haber requerido grandes volúmenes de líquidos
• Fue diseñado para una reducción del 7% mortalidad que no se logró
• No se recogieron algunos datos sobre cointervenciones y factores hemodinámicos importantes
• Grandes volúmenes de líquidos administrados por fuera del protocolo:
  • Casi 3 l administrados a cada grupo las 24 horas previas a la aleatorización
  • La diferencia total en los líquidos administrados en el día 5 fue aproximadamente 2 l, con una diferencia aproximadamente de 800 ml en el balance de líquidos acumulados al día 5
  • Esto puede estar en relación a unos protocolos de estrategias restrictiva estándar en las diferentes UCI participantes, lo que podría sesgar los resultados
• Gran número de violaciones del protocolo:
  • 21.5% en el grupo restrictivo versus 13% en el grupo estándar
    • En el grupo restrictivo, el 64% de las violaciones se debieron al uso de bolos de líquidos sin que se cumplieran los criterios
    • En el grupo estándar, el 100% de las violaciones se debieron a que no se administró líquidos intravenosos en un solo día en la UCI
  • No hubo diferencias cuando se eliminaron las violaciones en el análisis por protocolo

Conclusión del ensayo

“En pacientes adultos en la UCI con choque séptico, la restricción de líquidos por vía intravenosa no resultó en menos muertes a los 90 días en comparación con la terapia estándar”

Para llevar a casa…

• La reanimación de sus pacientes comprende dos fases:
  • Según SSC 30 cc/kg en las primeras 3 horas (no se tuvo en cuenta en este estudio)
  • Reanimación luego de la reanimación inicial
    • Este estudio solo tuvo en cuenta esta parte.

• ¿El grupo de atención estándar ya estaba siendo tratado de manera restrictiva, lo que hizo que no fuera realmente posible encontrar una diferencia del 7%?

• Se trata de un estudio donde se compararon dos intervenciones de administración de líquidos intravenosos en pacientes con choque séptico, donde no se encontró diferencia de una respecto a la otra, sin embargo, se deben tomar con mucha cautela estos resultados puesto que parece ser que algunas UCI participantes tenían de base un protocolo restrictivo. Esto queda demostrado en el balance acumulado al día 5 del protocolo.

Para más información:

• The Classic Trial – IV Fluid Restriction in Septic Shock – https://rebelem.com/the-classic-trial-iv-fluid-restriction-in-septic-shock/
• Classic Trial – https://www.thebottomline.org.uk/summaries/icm/classic-trial/

No olviden seguirnos en nuestras redes

• Facebook
• YouTube
• Instagram
• Twitter
• LinkedIn
• TikTok
• Vimeo

Julio Diez

Especialista en medicina de emergencias de la universidad Icesi.
Emergenciólogo de la Fundación Valle del Lili – Cali (Colombia).
Coordinador del semillero de investigación de urgencias – SIMER
Master en Toxicología de la U. Cardenal Herrera (España).

ciemerweb.com/