CLOVERS trial – Líquidos endovenosos liberales vs restrictivos en choque séptico

Introducción

La reanimación con líquidos endovenosos es una terapia usual en el tratamiento de pacientes con choque séptico e hipotensión inducida por sepsis. Con esta intervención se busca aumentar el volumen intravascular disminuido por la vasodilatación en el choque séptico (SCC 2021). La reanimación con líquidos intravenosos puede llevar a coagulopatía dilucional, sobrecarga de volumen y edema pulmonar y en otros órganos (Self 2018). Otra de las intervenciones usadas en estos pacientes son los vasopresores, sin embargo, no se trata de una intervención inocua; puesto que puede llevar a isquemia tisular, aumento del trabajo miocárdico y arritmias.

El reconocimiento temprano de la sepsis y la hipotensión o el choque, son claves para el inicio de intervenciones que pueden mejorar los desenlaces (Rivers 2001; Angus 2015). La evidencia que soporta el uso de grandes volúmenes de líquidos en la reanimación inicial carece de calidad en sus estudios. Hay ciertos argumentos a favor del uso de una estrategia restrictiva donde prima el uso de vasopresores tempranos (Legrand 2013; Glassford 2014; Dong 2012; Monnet 2016). Sin embargo, el CLASSIC Trial publicado en 2022, incluyó pacientes de cuidados intensivos donde no se reportaron diferencias en mortalidad 90 días u otros eventos adversos cuando compararon estas dos intervenciones.

El estudio CLOVERS (Crystalloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis) se realizó para comparar los efectos de una estrategia restrictiva de líquidos (con uso temprano vasopresores) con una de líquidos liberal.

Pregunta clínica

En pacientes con hipotensión inducida por sepsis ¿una estrategia restrictiva de líquidos (con uso temprano vasopresores) en comparación con una estrategia liberal de líquidos da como resultado una menor mortalidad antes del alta en el día 90?

Diseño del estudio

• Ensayo multicéntrico aleatorizado, no cegado, de superioridad
• Asignación de pacientes al azar 1:1 a estrategia restrictiva o liberal
  • Aleatorizado a través de un sistema central basado en la web
• Protocolo modificado en octubre de 2019
  • Infusión inicial limitada a 1000 ml si los signos vitales se estabilizaban y se documentaba repleción de volumen
• Límites de parada pre especificados (tanto para la inutilidad como para la eficacia en cualquier grupo) en 1/3 o 2/3 de reclutamiento
  • El estudio se detuvo en el segundo análisis interino debido a la inutilidad, no hubo preocupación por daño por parte del DSMB
• Consentimiento informado requerido de los pacientes o representantes legales
• Cumplimiento del protocolo monitoreado para los primeros 300 pacientes y en el 10% (muestra aleatoria) durante el resto del ensayo
• Cálculo de potencia:
  • Asumiendo una mortalidad inicial del 15% y una diferencia absoluta del 4.5% en el grupo restrictivo
  • 2320 pacientes requerían tener un poder del 90% a una significancia de 0.05
• 60 hospitales en Estados Unidos
• Marzo del 2018 a enero del 2022

Población

• 12,276 participantes cumplieron con los criterios de inclusión, 4868 fueron elegibles, 1563 fueron aleatorizados
  • 782 al grupo restrictivo
  • 781 al grupo liberal

Características de la población

Intervención

• Grupo restrictivo:
  • Si TAS <100 mmHg o TAM <65 mmHg luego de recibir 1-3 litros de cristaloides
    • Todos los bolos y líquidos de mantenimiento se suspendieron
    • Se permitieron bolos de líquidos de hasta 2 l (incluida la aleatorización previa) a discreción del médico
    • A continuación, si TAM <65 mmHg o TAS <90 mmHg
      • Titulación de norepinefrina +/- segundo vasopresor con el objetivo de TAM 65 mmHg
    • Una vez la TAM estaba en el objetivo, los líquidos se limitaban al mantenimiento de vena, medicamentos y nutrición
  • Líquidos de rescate recomendados (bolo de 500 ml) para:
    • Hipotensión severa (TAS <70 mmHg, TAM <50 mmHg)
    • Hipotensión refractaria (TAS <90 mmHg o TAM <65 mmHg con norepinefrina >20 µg/min o equivalente)
    • Lactato >4 mmol/l y aumentando después de 2 horas de terapia
    • Taquicardia sinusal >130 durante 15 minutos
    • Evidencia ecocardiográfica o hemodinámica de hipovolemia extrema
    • El equipo tratante considera que es lo mejor para el paciente

Control

• Grupo liberal:
  • TAS <100 mmHg o TAM <65 mmHg después de recibir 1-3 litros de cristaloides
    • Suspender todo el mantenimiento
    • Prescribir 2 l en la aleatorización (que se completaron en 180 min)
      • Se podía suspender el segundo litro si el volumen se completa luego de la evaluación clínica una vez terminado el primer litro
    • Si se presentaba alguno de los siguientes, entonces un bolo de 500 ml adicional:
      • TAM <65 mmHg o TAS <90 mmHg
      • Lactato >4 mmol/L y aumentando
      • Gasto urinario <30 ml/hora
      • FC >110 lpm (sinusal)
      • Necesidad de vasopresores
      • Medición o evaluación clínica
  • Se permitieron vasopresores si existía hipotensión severa (definida igual que en el grupo restrictivo), lactato >4 mmol/l después de 2 horas, >5 l de líquido intravenoso total administrado, manifestaciones clínicas de sobrecarga de volumen o si el equipo médico tratante considera que es lo mejor.

Intervención común a ambos grupos

• Protocolo asignado seguido durante 24 horas
• Revaloraciones horarias o después de cualquier intervención
• El protocolo podría violarse en cualquier momento si se consideraba que era lo mejor para el paciente
• Los vasopresores se podían administrar por vía periférica
  • 40% en el grupo restrictivo y 25% en el grupo liberal

Desenlaces

• Primario:
  • Muerte por cualquier causa antes del alta hospitalaria al día 90.

• Secundarios:
  • Número de días libre de ventilación mecánica a los 28 días
  • Número de días sin terapia de reemplazo renal a los 28 días
  • Número de días sin vasopresores a los 28 días
  • Número de días fuera de la UCI a los 28 días
  • Número de días fuera del hospital a los 28 días

• De seguridad:
  • Inicio de la ventilación mecánica
  • Aparición de arritmias ventriculares y auriculares
  • Complicaciones asociadas a catéteres venosos centrales y periféricos

Análisis por subgrupos para el desenlace primario

Discusión

• Ensayo clínico aleatorizado de 2 estrategias diferentes de reanimación en las primeras 24 horas de presentarse la hipotensión inducida por sepsis.

• No hubo diferencias significativas en mortalidad antes del alta hospitalaria al día 90 (desenlace primario).

• Este ensayo incluyó casi exclusivamente paciente que acudieron por primera vez a un servicio de urgencias con sepsis.

• En este estudio se observaron resultados similares en ambas intervenciones.

• Los resultados del estudio no son generalizables a los extremos de pacientes con hipotensión inducida por sepsis: depletados de volumen o sobrecargados de volumen.

• Se permitió la administración de vasopresores por catéteres periféricos inicialmente, no hubo necesidad de esperar hasta el paso de un catéter venoso central
  • Solo se reportaron 3 complicaciones (extravasaciones sin consecuencias clínicas) entre 500 pacientes.

• Ambos brazos se guiaron por protocolos que tenían en cuenta características clínicas comunes y evaluaciones rutinarias para determinar acciones a seguir.

Fortalezas

• Aleatorizado
• Multicéntrico, con amplios criterios de inclusión, lo que significa que los resultados son aplicables a la práctica clínica en la UCI y urgencias
• Diseño con alta validez interna que ayuda a responder una pregunta importante y frecuente que tiene una evidencia previa limitada
• Alto nivel de adherencia protocolo
  • 97% de adherencia en el grupo restrictivo y 96% en el grupo liberal
  • Esto es muy importante dadas las limitaciones de tiempo en el manejo en urgencias
• Separación lograda en el líquido administrado en las primeras 24 horas
• Cantidades casi idénticas de líquido administradas en ambos grupos después de la intervención hasta el día 7
• Muy buen informe de resultados de seguridad, incluida la administración de vasopresores periféricos

Debilidades

• No cegado
• Realizado en un solo país (limitación de validez externa)
• Terminación anticipada antes de alcanzar el tamaño de la muestra
• Muchos participantes elegibles, pero no inscritos (n=3303, 25% de todos los evaluados). Se puede inducir sesgo de selección
• Participantes del grupo de estrategia restrictiva recibieron más líquidos de los previstos en el protocolo y vasopresores administrados de forma más tardía
• Participantes asignados al grupo liberal recibieron menos líquidos de los previstos y tuvieron una administración más temprana de vasopresores
• Es posible que los pacientes no hayan estado tan mal al inicio el estudio (TAS >90 mmHg, lactato bajo, ingreso UCI 63% y 60% en el grupo restrictivo requirieron vasopresores)
• Una mayor gravedad en la elección inicial de los participantes pudo haber generado diferencias en los resultados entre ambos grupos
• Ambos protocolos persiguieron metas de presión arterial y lactato; no hay información si con objetivos diferentes los resultados hubiesen sido diferentes
• Mortalidad del 15%, que MUY inferior a la reportada de forma global a esta entidad
• Los protocolos de líquidos no tuvieron en cuenta la relación tamaño/peso del paciente (es probable que 2 l en un paciente de 50 kg tenga una respuesta fisiológica diferente a la de un paciente de 120 kg)
• Los vasopresores ya estaban en uso antes de la aleatorización en ambos grupos (21% restrictivo vs 18% liberal)
• Una parte importante del estudio se dejó a la elección de cada clínico, lo que introdujo sesgos
• Solo se hizo seguimiento las primeras 24 horas; no es claro si un seguimiento a mas tiempo hubiese podido demostrar resultados diferentes
• Este estudio compara intervenciones protocolizadas: otras intervenciones pueden dar resultados diferentes:
  • ARISE-FLUIDS y ANDROMEDA-SHOCK 2 adicionaran más información

Conclusión del autor

“Entre los pacientes con hipotensión inducida por sepsis, la estrategia restrictiva de líquidos que se utilizó en este ensayo no dio lugar a una mortalidad significativamente menor (o mayor) antes del alta a domicilio en el día 90 que la estrategia liberal de líquidos.”

Para llevar a casa…

• No existe duda que el soporte vasoactivo y la reanimación con líquidos son unas estrategias claves en el abordaje de estos pacientes.
• La evidencia sigue siendo poco clara, no se sabe si es beneficioso o perjudicial un poco de líquidos de más o de menos en pacientes en choque séptico. Finalmente, que prime el juicio clínico de acuerdo al paciente que se tiene en ese momento.
• Es un estudio de suma importancia para los médicos que trabajamos en urgencias: La mayoría de los pacientes se recolectaron allí y el protocolo fue enfático en las primeras 24 horas de atención; que, para efectos prácticos, en nuestro medio, es lo usual que después de esas horas se encuentre todavía en el servicio.
• El tratamiento con líquidos intravenosos o vasopresores debe adaptarse al paciente individual mediante el uso de medidas dinámicas de respuesta a volumen para guiar la reanimación.

Para más información

• CLOVERS – https://www.thebottomline.org.uk/summaries/icm/clovers/
• Early Restrictive or Liberal Fluid Management for Sepsis-Induced Hypotension (The CLOVERS trial) – https://criticalcareblogspot.com/2023/01/25/early-restrictive-or-liberal-fluid-management-for-sepsis-induced-hypotension-the-clovers-trial/
• The CLOVERS trial: Does nothing matter in sepsis? – https://first10em.com/the-clovers-trial/
• Early Restrictive or Liberal Fluid Management for Sepsis-Induced Hypotension – https://emottawablog.com/2023/04/early-restrictive-or-liberal-fluid-management-for-sepsis-induced-hypotension/
• Critical Care Alert: CLOVERS Trial – https://www.emra.org/emresident/article/cca-clovers-trial
• Early Restrictive or Liberal Fluid Management for Sepsis-Induced Hypotension – https://journalclub.wustl.edu/2023/01/23/early-restrictive-or-liberal-fluid-management-for-sepsis-induced-hypotension/
• CLOVERS Trial – Early restrictive vs liberal fluid resuscitation for Septic shock – https://critcareedu.com.au/clovers-trial/

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• Líquidos endovenosos en intoxicación etílica
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Julio Diez

Especialista en medicina de emergencias de la universidad Icesi.
Emergenciólogo de la Fundación Valle del Lili – Cali (Colombia).
Coordinador del semillero de investigación de urgencias – SIMER
Master en Toxicología de la U. Cardenal Herrera (España).

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Julio Diez

Especialista en medicina de emergencias de la universidad Icesi.
Emergenciólogo de la Fundación Valle del Lili – Cali (Colombia).
Coordinador del semillero de investigación de urgencias – SIMER
Master en Toxicología de la U. Cardenal Herrera (España).

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