Tomado, traducido y complementado de https://emcrit.org/ibcc/COVID19/ con autorización del Dr. Josh Farkas.

Microbiología

• Técnicamente, se supone que el virus se llama «SARS-CoV-2» y la enfermedad clínica se llama «COVID-19». Esto se vuelve confuso, por lo que para esta publicación el término COVID-19 se usará para referirse a ambas entidades.
• El término «SARS» se utilizará para referirse al virus SARS original de 2003 (que actualmente se ha renombrado como SARS-CoV-1).
• COVID-19 es un virus de ARN positivo no segmentado.
• COVID-19 es parte de la familia de los coronavirus. Este contiene:
  • (1) Cuatro coronavirus que están ampliamente distribuidos y generalmente causan el resfriado común (pero pueden causar neumonía viral en pacientes con comorbilidades).
  • (2) SARS y MERS: causaron epidemias con alta mortalidad que son algo similares a COVID-19. El COVID-19 está más estrechamente relacionado con el SARS.
• Se une a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) ubicado en las células alveolares (neumocitos) tipo II y los epitelios intestinales (Hamming 2004).
• La patología primaria es el SDRA, caracterizada por daño alveolar difuso (p. Ej., Incluyendo membranas hialinas). Se observan neumocitos con efecto citopático viral, lo que implica daño directo del virus (en lugar de una lesión puramente hiper inflamatoria; Xu et al 2/17) .
• COVID-19 está mutando, lo que puede complicar aún más las cosas (figura siguiente). La virulencia y la transmisión pueden cambiar con el tiempo. Nueva evidencia sugiere que hay aproximadamente dos grupos diferentes de COVID-19. Esto explica por qué los informes iniciales de Wuhan describieron una mortalidad más alta que algunas series de casos más recientes (Tang et al. 2020 ; Xu et al 2020).
  • (El mapeo filogenético continuo de nuevas cepas se puede encontrar aquí).

Haplotipo L

Haplotipo S

• Mayor prevalencia general
• Más común al inicio del brote
• Responsable de los casos en Wuhan
• Más virulento

• Menor prevalencia general
• Aparece posterior al brote inicial 
• Más común fuera de Wuhan
• Menos virulento

Fisiopatología

SDRA

• La patología primaria es el SDRA, que se caracteriza por daño alveolar difuso (p. Ej., Incluye las membranas hialinas). Se observan neumocitos con efecto citopático viral, lo que implica daño directo del virus (en lugar de una lesión puramente hiper inflamatoria; Xu et al 2/17)

Tormenta de citoquinas

• La evidencia emergente sugiere que algunos pacientes pueden responder a COVID-19 con una reacción exuberante de «tormenta de citoquinas» (con características de sepsis bacteriana o linfohistiocitosis hemofagocítica).
• Los marcadores clínicos de esto pueden incluir elevaciones de la proteína C reactiva y la ferritina, que parecen correlacionarse con la severidad y mortalidad de la enfermedad (Ruan 3/3/20).

Etapas de la enfermedad

• Parece que hay diferentes etapas de la enfermedad que los pacientes pueden pasar.
  • 1. Etapa replicativa: la replicación viral se produce durante un período de varios días. Se produce una respuesta inmune innata, pero esta respuesta no puede contener el virus. Los síntomas relativamente leves pueden ocurrir debido al efecto citopático viral directo y las respuestas inmunes innatas.
  • 2. Etapa de inmunidad adaptativa: una respuesta inmune adaptativa finalmente se pone en marcha. Esto conduce a la caída de los títulos de virus. Sin embargo, también puede aumentar los niveles de citocinas inflamatorias y provocar daños en los tejidos, lo que provoca un deterioro clínico. Se sugiere que esto podría conducir a la linfohistiocitosis hemofagocítica inducida por virus (HLH) (Mehta et al). Más discusión sobre esta entidad y la posible terapia aquí.
• Esta progresión puede explicar el fenómeno clínico en el que los pacientes están relativamente bien durante varios días, pero luego se deterioran repentinamente cuando entran en la etapa de inmunidad adaptativa (por ejemplo, Young et al. 3/3/2020).
• Esto tiene implicaciones clínicas potencialmente importantes:
  • Los síntomas clínicos iniciales no son necesariamente predictivos de deterioro futuro. Es posible que se requieran estrategias sofisticadas para guiar la estratificación y disposición del riesgo (ver la sección de pronóstico a continuación).
  • Es posible que las terapias antivirales deban implementarse temprano para que funcionen de manera óptima (durante la etapa replicativa).
  • La terapia inmunosupresora (p. Ej., Dosis bajas de esteroides) puede iniciarse mejor durante la etapa de inmunidad adaptativa (con el objetivo de reducir ligeramente esta respuesta inmunopatológica, en los pacientes más enfermos).  Pero esto es puramente especulativo.  

Transmisión

Transmisión de gotas grandes

• La transmisión del COVID-19 puede ocurrir a través de gotas grandes (con un riesgo limitado a ~ 6 pies del paciente) (Carlos del Rio 2/28).
• Esto es típico de los virus respiratorios como la influenza.
• La transmisión a través de gotas grandes se puede evitar mediante el uso de una máscara estándar de estilo quirúrgico.

Transmisión en el aire

• Es controvertido si el COVID-19 puede transmitirse a través de una ruta en el aire (pequeñas partículas que permanecen en el aire por más tiempo). La transmisión aérea implicaría la necesidad de máscaras N95 («FFP2» en Europa), en lugar de máscaras quirúrgicas. Esta controversia se explora más a fondo en Shiu et al 2019 .
• Las precauciones aéreas comenzaron a usarse con MERS y SARS (en lugar de cualquier evidencia clara de que los coronavirus se transmiten a través de una ruta aérea). Esta práctica a menudo se ha llevado al COVID-19.
• Las guías no se ponen de acuerdo sobre si se deben tomar precauciones aéreas:
  • Las guías canadienses y las guías de la Organización Mundial de la Salud recomiendan usar solo precauciones por gotas para la atención rutinaria de los pacientes con COVID-19. Sin embargo, ambas guías recomiendan precauciones aéreas para los procedimientos que generan aerosoles (por ejemplo, intubación, ventilación no invasiva, RCP, ventilación con mascarilla y broncoscopia).
  • El CDC de los Estados Unidos recomiendan usar precauciones aéreas todo el tiempo cuando se manejan pacientes con COVID-19.
• El uso de precauciones aéreas para todos los pacientes que están definitivamente o potencialmente infectados con COVID-19 probablemente provocará el agotamiento rápido de las máscaras N95. Esto dejará a los prestadores de atención médica desprotegidos cuando realmente necesiten estas máscaras para los procedimientos de generación de aerosoles.
• En el contexto de una pandemia, las guías canadienses y de la OMS pueden ser más sensatas en países con recursos limitados (es decir, la mayoría de los lugares). Sin embargo, el control de infecciones es en última instancia local, así que asegúrese de seguir las indicaciones de su hospital al respecto.

Transmisión por contacto

• Este modo de transmisión tiende a pasarse por alto, pero puede ser increíblemente importante. Así es como funciona:
  • (1) Alguien con tos por coronavirus emite gotas grandes que contienen el virus. Las gotas se depositan en las superficies de la habitación, creando una película delgada de coronavirus. El virus también puede transmitirse en una variedad de otros fluidos corporales (por ejemplo, esputo, secreciones nasales, heces, saliva, orina y sangre), por lo que hay una variedad de otras formas en que una persona infectada podría eliminar el virus en el medio ambiente.
  • (2) El virus persiste en fómites en el medio ambiente. Los coronavirus humanos pueden sobrevivir en las superficies hasta aproximadamente una semana  (Kampf et al 2020). Se desconoce cuánto tiempo el COVID-19 puede sobrevivir en el medio ambiente, pero podría ser aún por más tiempo (algunos coronavirus animales pueden sobrevivir durante semanas).
  • (3) Alguien más toca la superficie contaminada horas o días después, transfiriendo el virus a sus manos.
  • (4) Si las manos tocan la orofaringe o la nasofaringe, esto provocará la transmisión de la infección.
• Cualquier esfuerzo para limitar la propagación del virus debe bloquear la transmisión por contacto. La cadena de eventos anterior se puede interrumpir de varias maneras:
  • (1) Limpieza periódica de las superficies ambientales (p. ej., usando soluciones de hipoclorito de sodio al 70% o etanol al 0,5%; para más detalles, ver Kampf et al 2020 y las guías del CDC )
  • (2) Higiene de manos (el alcohol neutraliza el virus y es fácil de realizar, por lo que puede ser preferible).
  • (3) Evitar tocarse la cara. Esto es casi imposible, ya que inconscientemente tocamos nuestros rostros constantemente. El principal beneficio de usar una máscara quirúrgica podría ser que la máscara actúa como una barrera física para evitar tocarse la boca o la nariz.
• Cualquier equipo médico podría contaminarse con COVID-19 y potencialmente transferir virus a los médicos (por ejemplo, auriculares del estetoscopio).

¿Cuando puede ocurrir la transmisión?

1. Parece posible la transmisión asintomática (en personas sin síntomas o con síntomas mínimos) (Carlos del Rio 2/28).
2. La transmisión parece ocurrir durante aproximadamente 8 días después del inicio de la enfermedad.
   • Los pacientes pueden seguir teniendo PCR faríngea positiva durante semanas después de la convalecencia (Lan 2/27). Sin embargo, los métodos de cultivo de virus no pueden recuperar virus viables después de ~ 8 días de enfermedad clínica (Wolfel 2020). Esto implica que la positividad prolongada de la PCR probablemente no se correlaciona con la transmisión clínica del virus. Sin embargo, todos los sujetos descritos por Wolfel et al. tuvieron una enfermedad leve, por lo que sigue siendo posible que se produzca una transmisión prolongada en casos más graves.
   • La guía del CDC es pobre sobre cuánto tiempo deben aislarse los pacientes con COVID-19 conocido. Puede ser aconsejable obtener dos pruebas de RT-PCR emparejadas (una de la nasofaringe y una de la faringe), con cada par recogido> 24 horas de diferencia, antes de suspender las precauciones.

R⌀

• R⌀ es el número promedio de personas a las que una persona infectada transmite el virus.
  • Si R⌀ <1, la epidemia se agotará.
  • Si R⌀ = 1, la epidemia continuará a un ritmo constante.
  • Si R⌀ >1, la epidemia aumentará exponencialmente.
• Las estimaciones actuales ponen R⌀ en ~ 2.5-2.9 (Peng PWH et al, 2/28). Esto es un poco más alto que la gripe estacional.
• R⌀ es un reflejo de tanto el virus como también el comportamiento humano. Las intervenciones como el distanciamiento social y la mejora de la higiene disminuirán  R⌀.
  • El control de la propagación del COVID-19 en China demuestra que R⌀ es un número modificable que puede reducirse mediante intervenciones efectivas de salud pública.
  • El R⌀ a bordo del crucero Diamond Princess era 15, lo que ilustra que los cuartos estrechos con una higiene inadecuada aumentarán R⌀ (Rocklov 2/28).

Equipo de protección personal (EPP)

Engranaje

• (1) Precauciones de contacto (bata y guantes impermeables)
• (2) Algún tipo de máscara (discutida anteriormente en la sección de transmisión)
  • Máscara N95 o un sistema respiratorio purificador de aire («PAPR»)
  • Mascarilla quirúrgica para pacientes que no se someten a procedimientos de generación de aerosoles (según las guías de la OMS y Canadá)
• (3) Gafas o protector para los ojos
• Nota: El equipo exacto utilizado es probablemente menos importante que usarlo correctamente.

Colocación y retiro del EPP

• Comprender cómo ponerse y quitarse el equipo de protección personal es extremadamente importante (especialmente si la transmisión por contacto es un modo de transmisión dominante).
• Extracción del EPP contaminado es el aspecto más crítico y difícil.
• Lo ideal es practicar la colocación y retiro del EPP antes que lleguen los pacientes (por ejemplo, mediante simulación).
• El video a continuación describe cómo usar el EPP (puede omitir los primeros 5 minutos).

Algunas perlas sobre equipos de protección personal

• Presta atención a la unión entre guantes y batas. La bata debe estar metida dentro de los guantes (sin dejar espacio entre ellos). El uso de guantes con puños extendidos facilita esto (similar a los guantes quirúrgicos estériles). Los guantes con puños largos pueden facilitar la extracción de la bata y los guantes como una sola unidad (ver 12:30 en el video anterior si esto no tiene sentido).
• Al quitar el EPP, siempre comience aplicando primero desinfectante para manos a base de alcohol en los guantes.
• Después de quitar completamente el PPE, desinfecte las manos y las muñecas con desinfectante para manos a base de alcohol nuevamente.

Tamizaje y selección para investigación

Las consideraciones clave incluyen:

• (1) Viajes recientes a las áreas afectadas.
  • Las áreas con transmisión comunitaria están aumentando rápidamente .
  • El tiempo de incubación es de hasta 14 días, por lo que un viaje dentro de esa ventana es relevante.
• (2) Contacto con cualquier persona con COVID-19 conocido (<6 pies de distancia).
• (3) A medida que surja la adquisición en la comunidad, se necesitarán pruebas más amplias. Esto se basará en una evaluación clínica más detallada, sopesando:
  • 1) Qué tan bien los pacientes cumplen con las características clínicas del coronavirus (por ejemplo, las características de laboratorio y de imagen exploradas más adelante).
  • 2) Presencia o ausencia de diagnósticos alternativos (p. ej., si el paciente da positivo para influenza, esto haría menos probable que contraigan simultáneamente influenza y coronavirus).

Enfoque para el aislamiento y las pruebas en un área sin propagación comunitaria

• A continuación se muestra una estrategia general dirigida al aislamiento rápido de pacientes potencialmente infectados (señalando que el riesgo de viaje ha sido actualizado por el CDC para incluir a Corea del Sur, Irán, Italia y Japón).
• En caso de duda, aislar primero y hacer preguntas después.
  • A los pacientes potencialmente infectados que aún no están en una sala con presión negativa se les debe solicitar de inmediato que usen una máscara quirúrgica.
• Esto solo pretende ser una rúbrica general. Asegúrese de seguir sus protocolos institucionales. La comunicación estrecha con el control de infecciones, los especialistas en enfermedades infecciosas y el departamento de salud local es esencial.
• Tenga en cuenta que algunos pacientes pueden presentar síntomas gastrointestinales. Desafortunadamente, la mayoría de los algoritmos de diagnóstico no podrán detectar y aislar a estos pacientes.

Signos y síntomas

Signos y síntomas

• El COVID-19 puede causar síntomas constitucionales, síntomas respiratorios superiores, síntomas respiratorios inferiores y, con menos frecuencia, síntomas gastrointestinales.
• Fiebre:
  • La frecuencia de la fiebre es variable entre los estudios (que van del 43% al 98%, como se muestra en la tabla anterior). Esto puede relacionarse con la metodología exacta utilizada en varios estudios, diferentes niveles de gravedad de la enfermedad entre varias cohortes o diferentes cepas del virus presentes en varios lugares. Además, algunos estudios definieron la fiebre como una temperatura >37.3 °C (Zhou et al. 3/9/20).
  • Independientemente de los números exactos, la ausencia de fiebre no excluye COVID-19.
• Síntomas gastrointestinales: hasta el 10% de los pacientes pueden presentarse inicialmente con síntomas gastrointestinales (p. Ej., Diarrea, náuseas), que  preceden al desarrollo de fiebre y disnea (Wang et al. 2/7/20).
• “Hipoxemia silenciosa”: algunos pacientes pueden desarrollar hipoxemia e insuficiencia respiratoria sin disnea (especialmente en ancianos) (Xie et al. 2020).
• El examen físico generalmente no es específico. Alrededor del 2% de los pacientes pueden tener faringitis o agrandamiento de las amígdalas (Guan et al 2/28)

Curso típico de la enfermedad

• La incubación tiene una mediana de ~ 4 días (rango intercuartil de 2-7 días), con un rango de hasta 14 días (Carlos del Río 2/28).
• Evolución típica (basada en el análisis de múltiples estudios de Arnold Forest):
  • Disnea ~ 6 días después de la exposición.
  • Admisión después de ~ 8 días después de la exposición.
  • Admisión / intubación en la UCI después de ~ 10 días después de la exposición.

• Holshue M et al. publicaron en el NEJM el 31 de enero del 2020 el primer caso en Estados Unidos con las caracteristicas clinicas y epidemiologicas. A continuación se muestra la línea del tiempo de los signos y síntomas de dicho paciente: 

Laboratorios

Hemograma completo

• El recuento de glóbulos blancos tiende a ser normal.
• La linfopenia es común, observada en ~ 80% de los pacientes (Guan et al 2/28 , Yang et al 2/21).
• La trombocitopenia leve es común (pero las plaquetas rara vez son <100). El recuento de plaquetas más bajo es un signo de mal pronóstico (Ruan et al 3/3)

Estudios de coagulación

• Los laboratorios de coagulación son generalmente bastante normales al ingreso, aunque se observa comúnmente un dímero D elevado (tabla anterior).
• La coagulación intravascular diseminada puede evolucionar con el tiempo, correlacionando con un mal pronóstico (figura a continuación) (Tang et al. 2020).

Perfil dinámico de los parámetros de coagulación en pacientes con nueva neumonía por coronavirus (NCP). Los gráficos de la línea de tiempo ilustran los cambios de los parámetros de coagulación en 183 pacientes con NCP (21 no sobrevivientes y 162 sobrevivientes) después del ingreso. Las barras de error muestran medianas y percentiles de 25% y 75%. Las líneas horizontales muestran los límites normales superiores del tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activada, el dímero D y el producto de degradación de la fibrina, y los límites normales inferiores de la actividad de fibrinógeno y antitrombina, respectivamente. P <0.05 para sobrevivientes versus no sobrevivientes

• Wang D et al. nos muestran a continuación como fue el comportamiento en cuanto a las variables de laboratorio medidas en un grupo de pacientes con NCIP en Wuhan: 

• El perfil dinámico de los resultados de laboratorio se rastreó en 33 pacientes con NCIP (5 no sobrevivientes y 28 sobrevivientes). En los no sobrevivientes, el recuento de neutrófilos, dímero D, urea en sangre y creatinina continuaron aumentando, y los recuentos de linfocitos continuaron disminuyendo hasta que ocurrió la muerte. La neutrofilia puede estar relacionada con la tormenta de citoquinas inducida por la invasión del virus, la activación de la coagulación podría estar relacionada con una respuesta inflamatoria sostenida y la lesión renal aguda podría estar relacionada con los efectos directos del virus, la hipoxia y el shock. Los 3 mecanismos patológicos pueden estar asociados con la muerte de pacientes con NCIP.

Procalcitonina

• El COVID-19 no parece aumentar la procalcitonina. Por ejemplo, la serie más grande encontró que los niveles de procalcitonina fueron <0.5 en el 95% de los pacientes (Guan et al 2/28).
• La procalcitonina elevada puede sugerir un diagnóstico alternativo (por ejemplo, neumonía bacteriana pura). Para los pacientes que han ingresado con COVID-19, la elevación de procalcitonina puede sugerir una infección bacteriana superpuesta.

Proteína C Reactiva

• El COVID-19 aumenta la PCR. Esto parece seguir la gravedad de la enfermedad y el pronóstico. En un paciente con insuficiencia respiratoria grave y una PCR normal, tenga en cuenta las etiologías no COVID (como la insuficiencia cardíaca).
• Young y col. 3/3 encontraron niveles bajos de PCR en pacientes que no requerían oxígeno (media 11 mg/L, rango intercuartil 1-20 mg/L) en comparación con pacientes que se volvieron hipoxemicos (media 66 mg/L, rango intercuartílico 48-98 mg/L) .
• Ruan et al. 3/3 encontraron que los niveles de PCR para rastrear con el riesgo de mortalidad (los pacientes sobrevivientes tenían una mediana de PCR de ~ 40 mg/L con un rango intercuartil de ~ 10-60 mg/L, mientras que los pacientes que murieron tenían una mediana de 125 mg/L con un rango intercuartil de ~ 60-160 mg/L).

Evaluación para diagnósticos competitivos

• La PCR para la influenza y otros virus respiratorios (p. Ej., VSR) puede ser útil. La detección de otros virus respiratorios no prueba que el paciente no esté coinfectado con COVID-19. Sin embargo, una explicación alternativa para los síntomas del paciente podría reducir sustancialmente el índice de sospecha de COVID-19 .
• Los paneles virales convencionales disponibles en algunos hospitales realizarán pruebas para detectar «coronavirus».
  • Esta prueba no funciona para COVID-19
  • Esta prueba de PCR para «coronavirus» está diseñada para evaluar cuatro coronavirus que generalmente causan enfermedades leves.
  • Irónicamente, una prueba convencional positiva para «coronavirus» en realidad hace que sea menos probable que el paciente tenga COVID-19.
• Los hemocultivos deben realizarse según las indicaciones habituales.

Pruebas especificas para COVID-19

Especímenes

• (1) Se debe enviar un hisopo nasofaríngeo.
• (2) Si se intubó, se debe realizar un aspirado traqueal.
• (3) El lavado broncoalveolar o el esputo inducido son otras opciones para un paciente que no está intubado. Sin embargo, la obtención de estas muestras puede presentar un riesgo sustancial de transmisión.
• Es dudoso si estas pruebas son beneficiosas con el único propósito de evaluar el coronavirus (consulte la sección a continuación sobre broncoscopia).

Limitaciones para determinar el rendimiento de la RT-PCR

• Existen varias limitaciones importantes que dificultan cuantificar con precisión el rendimiento de RT-PCR.
  • La RT-PCR realizada en torundas nasales depende de la obtención de una muestra suficientemente profunda. Una técnica deficiente hará que la prueba de PCR tenga un rendimiento inferior.
  • El COVID-19 no es una enfermedad binaria, sino que existe un espectro de enfermedades. Los pacientes más enfermos con mayor carga viral pueden ser más propensos a tener un análisis positivo. Del mismo modo, el muestreo temprano en el curso de la enfermedad puede revelar una sensibilidad menor que el muestreo posterior.
  • La mayoría de los estudios actuales carecen de un «estándar de oro» para el diagnóstico de COVID-19. Por ejemplo, en pacientes con tomografía computarizada positiva y RT-PCR negativa, es confuso si estos pacientes realmente tienen COVID-19 (¿se trata de una tomografía computarizada como falso positivo o una RT-PCR falsa negativa?).
    • Las serologías de convalecientes podrían eventualmente resolver este problema, pero estos datos no están disponibles actualmente.

Especificidad

• La especificidad parece ser alta (aunque la contaminación puede causar resultados falsos positivos).

La sensibilidad puede no ser excelente

• Sensibilidad en comparación con las tomografías computarizadas
  • En una serie de casos diagnosticados en base a criterios clínicos y tomografías computarizadas, la sensibilidad de RT-PCR fue de solo ~ 70% (Kanne 2/28).
  • La sensibilidad varía según las suposiciones hechas sobre pacientes con datos conflictivos (por ejemplo, entre 66-80%; figura anterior) (Ai et al.).
• Entre los pacientes con sospecha de COVID-19 y una PCR inicial negativa, la repetición de la PCR fue positiva en 15/64 pacientes (23%). Esto sugiere una sensibilidad de PCR de <80%. La conversión de PCR negativa a positiva pareció tomar un período de días, ya que la tomografía computarizada a menudo muestra evidencia de enfermedad mucho antes de la positividad de la PCR (Ai et al.).
• ¿Línea de fondo?
  • La PCR parece tener una sensibilidad en algún lugar del orden de ~ 75%.
  • Una sola RT-PCR negativa no excluye COVID-19 (especialmente si se obtiene de una fuente nasofaríngea o si se toma relativamente temprano en el curso de la enfermedad).
  • Si la RT-PCR es negativa pero persiste la sospecha de COVID-19, entonces se debe considerar el aislamiento y la toma de muestras en curso varios días después.

Estudios imagenológicos

Descripción general de los hallazgos de imagen en la radiografía de tórax y la tomografía computarizada

• El hallazgo típico son las opacidades irregulares en vidrio esmerilado, que tienden a ser predominantemente periféricas y basales (Shi et al 2/24). El número de segmentos pulmonares involucrados aumenta con la enfermedad más grave. Con el tiempo, las opacidades irregulares en vidrio esmerilado pueden fusionarse en una consolidación más densa.
• Los infiltrados pueden ser sutiles en la radiografía de tórax (ejemplo anterior de Silverstein et al).
• Hallazgos que no se ven comúnmente, y podrían estar a favor de un diagnóstico alternativo o superpuesto:
  • El derrame pleural es poco frecuente (visto solo en ~ 5%).
  • El COVID-19 no parece causar masas, cavitación o linfadenopatía.

• Shi H et al. publicaron un estudio descriptivo de 81 pacientes con COVID-19 confirmado por RT-PCR quienes fueron ingresados en uno de los hospitales de Wuhan y que se sometieron a realización de TC de tórax seriadas. Los pacientes fueron agrupados según el intervalo de los síntomas y la primera TC: 
  • 1. Pacientes subclínicos, TC realizada antes del inicio de los síntomas.
  • 2. TC realizada ≤ una semana después del inicio de lo síntomas. 
  • 3. TC realizada > 1 semana a 2 semanas del inicio de los síntomas. 
  • 4. TC realizada > 2 semanas a 3 semanas del inicio de los síntomas. 
• A continuación las principales gráficas e imágenes del documento: 

Anterior

Siguiente

Sensibilidad y retraso en la radiografía de tórax y la tomografía computarizada

• Limitaciones en los datos.
  • Los datos de diferentes estudios entran en conflicto hasta cierto punto. Esto probablemente refleje niveles variables de intensidad de exposición y gravedad de la enfermedad (las cohortes con mayor intensidad de exposición y gravedad de la enfermedad serán más propensas a tener cambios radiológicos).
• Sensibilidad de la tomografía computarizada
  • Guan y col. encontraron anomalías en la TC entre el 86% de los pacientes sintomáticos que se presentaron en el hospital. Del mismo modo, Fang et al. encontraron anomalías en la TC entre 50/51 pacientes.
  • Entre los pacientes con  síntomas constitucionales solamente (pero no síntomas respiratorios), la tomografía computarizada puede ser menos sensible (por ejemplo, tal vez ~ 50%) (Kanne 2/27).
• ¿Pueden aparecer anormalidades en la tomografía computarizada antes de los síntomas?
  • Shi et al realizaron una tomografía computarizada en 15 trabajadores de la salud que estuvieron expuestos a COVID-19  antes de que se volvieran sintomáticos.
  • Se observó opacificación en  vidrio esmerilado en la tomografía computarizada en 14/15 pacientes, 9/15 pacientes tenían afectación pulmonar periférica (algunos bilaterales, otros unilaterales).
  • La aparición de anormalidades en la TC antes de los síntomas podría ser consistente con la existencia de un estado portador asintomático (discutido anteriormente).
• Radiografía de tórax
  • Menos datos se han centrado en la sensibilidad de la radiografía de tórax que la tomografía computarizada.
  • Es justo suponer que la sensibilidad de la radiografía de tórax debe ser menor que la tomografía computarizada.
  • Se encontró que la sensibilidad de la radiografía de tórax es del 59% entre los pacientes sintomáticos que acuden al hospital en una serie (Guan et al 2/28).

Ultrasonografía pulmonar

Tecnica

• Para lograr la sensibilidad, se necesita un examen minucioso de los pulmones (adoptando un enfoque de «cortadora de césped», intentando visualizar la mayor cantidad de tejido pulmonar posible).
• Una sonda lineal puede ser preferible para obtener imágenes de alta resolución de la línea pleural (para distinguir entre una línea pleural normal y lisa versus una línea pleural engrosada e irregular).
• El COVID-19 generalmente crea anormalidades irregulares en la tomografía computarizada. Estos se perderán a menos que se realice una ecografía sobre el tejido pulmonar anormal.

Recomendaciones

• Los hallazgos en la ecografía pulmonar parecen correlacionarse muy bien con los hallazgos en la tomografía computarizada del tórax.
• Con el aumento de la gravedad de la enfermedad, se puede ver la siguiente evolución (ver imágenes correspondientes en la figura a continuación) ( Peng 2020 )
  • (A) Menos grave: opacidad leve en vidrio esmerilado en la tomografía computarizada se correlaciona con líneas B dispersas.
  • (B) La opacidad en vidrio esmerilado más confluente en la tomografía computarizada se correlaciona con  las líneas B coalescentes («signo de cascada»).
  • (C) Con una enfermedad más grave, se observan pequeñas consolidaciones periféricas en la tomografía computarizada y la ecografía.
  • (D) En la forma más severa, el volumen del pulmón consolidado aumenta.
• Otras características:
  • Las anormalidades pulmonares periféricas pueden causar interrupción y engrosamiento de la línea pleural.
  • Las áreas de pulmón normal (con un patrón de línea A) se pueden ver temprano en la enfermedad o durante la recuperación.
  • Se pueden ver pequeños derrames pleurales, pero los derrames pleurales sustanciales son poco frecuentes (Peng 2020).
  • Al igual que con las tomografías computarizadas, las anomalías son más comunes en los lóbulos posterior e inferior.
• Para ejemplos excelentes de la correlación entre la tomografía computarizada y la ecografía pulmonar, ver Huang et al .

Rendimiento

• La sensibilidad de la ecografía pulmonar no está claramente definida.
  • La sensibilidad dependerá de varios factores (especialmente la gravedad de la enfermedad, la presencia de obesidad y la exhaustividad de la exploración).
  • La conclusión podría ser que el examen de ultrasonido completo podría tener una sensibilidad entre la tomografía computarizada y la radiografía de tórax (por ejemplo, ¿sensibilidad ~ 75%?) (Huang et al.). Todavía no hay datos sólidos, pero probablemente sea razonable extrapolar de nuestras experiencias con respecto a otros tipos de neumonía.
• La especificidad es extremadamente baja. Se puede observar una línea B irregular o un patrón de consolidación en cualquier neumonía o enfermedad pulmonar intersticial. Por lo tanto, es necesaria la correlación clínica (p. Ej., Evaluación de estudios previos de imágenes de tórax para ver si hay anomalías crónicas)
  • Tenga en cuenta que los pacientes hospitalizados en decúbito supino pueden tener líneas B y consolidación en una distribución posterior e inferior debido a atelectasia . Por lo tanto, la ecografía pulmonar puede tener la mayor sensibilidad y especificidad entre los pacientes ambulatorios.

Generalidades de Imágenes

Todas las modalidades de imagen son inespecíficas

• Todas las técnicas anteriores (CXR, CT, ecografía) son inespecíficas. Las opacidades irregulares en vidrio esmerilado pueden ser causadas por una amplia gama de procesos de la enfermedad (por ejemplo, neumonías virales y bacterianas). Por ejemplo, en este momento en los Estados Unidos, una persona con opacidades irregulares de vidrio esmerilado en la tomografía computarizada sería mucho más probable que tenga una neumonía viral de variedad de jardín (por ejemplo, influenza o VSR) en lugar de COVID-19.
• Las imágenes no pueden diferenciar entre COVID-19 y otras formas de neumonía.
• Las imágenes podrían ayudar a diferenciar entre COVID-19 y los trastornos no pulmonares (por ejemplo, sinusitis, enfermedad viral no pulmonar).
• En última instancia, las imágenes son sólo un trozo de información que debe integrarse en el contexto clínico.

Posible enfoque de imagen en COVID-19

• A continuación se muestra una posible estrategia para los pacientes con síntomas respiratorios y posible COVID-19.
• Debe resistirse la tentación de hacerle una tomografía computarizada en todos estos pacientes. En la mayoría de los casos, una tomografía computarizada probablemente agrega poco a la radiografía de tórax y a la ecografía pulmonar (en términos de datos procesables que afectan el manejo del paciente).
• Desde una perspectiva de cuidados críticos, la tomografía computarizada probablemente agrega poco al tratamiento de estos pacientes (todos los cuales tendrán infiltrados difusos).

Broncoscopia

• Riesgos de la broncoscopia:
  • Puede causar cierto deterioro en el estado clínico (debido a la instilación de solución salina y sedación).
  • Enorme riesgo de transmisión a los prestadores de salud.
  • Asignación considerable de recursos (requiere respiradores N95, médicos, terapeutas respiratorios): todos los recursos que serán escasos durante una epidemia.
• Beneficios de la broncoscopia:
  • El beneficio de diagnosticar COVID-19 es dudoso en este momento (dado que el tratamiento es principalmente de apoyo).
• ¿Conclusión sobre la broncoscopia?
  • La broncoscopia podría considerarse en situaciones en las que de otro modo se realizaría (p. Ej., Pacientes con inmunosupresión con preocupación por neumonía por Pneumocystis o neumonía fúngica).
  • La broncoscopia no debe realizarse con el propósito de descartar o confirmar el COVID-19 (ya que esto conlleva un riesgo sin beneficios definidos) (Bouadma et al).

Principio clave: Manejo de soporte para neumonía viral

Principio general: evitar el excepcionalismo de COVID-19

• Sabemos cómo tratar la neumonía viral grave y el SDRA. Hemos estado haciendo esto por años.
• Todavía no hay evidencia convincente de que los fundamentos del tratamiento del COVID-19 sean sustancialmente diferentes de tratar otras formas de neumonía viral (p. Ej., Influenza).
• La estrategia esencial del tratamiento para el COVID-19 es el manejo de soporte, que debe realizarse como se haría para cualquier paciente con neumonía viral grave. Por ejemplo, si simplemente tratara al paciente como si tuviera influenza (menos el oseltamivir), estaría haciendo un excelente trabajo.
• A continuación se presentan algunos ajustes menores en la atención que brindamos, que podrían optimizar un poco las cosas para tratar COVID-19. Sin embargo, en general, el tratamiento es básicamente el mismo que para tratar cualquier neumonía viral.

Antecedentes sobre terapia antiviral

Advertencias sobre la terapia antiviral

• No se ha demostrado que ninguna terapia antiviral funcione para el COVID-19 en humanos. Múltiples ECA están en curso; ojalá nos traigan más información pronto.
  • Siempre que sea posible, los pacientes deben inscribirse en un ECA .
• A continuación se proporciona información sobre algunos de los agentes más populares que están utilizando algunos profesionales.
  • La inclusión en este capítulo no es una recomendación para usar uno o más de estos medicamentos . Esta información simplemente se proporciona como antecedentes para ayudarnos a comprender estas terapias.
  • Se hace hincapié en lopinavir / ritonavir y cloroquina, ya que estos agentes están actualmente disponibles.
  • Se alienta a los profesionales a revisar la evidencia disponible y llegar a sus propias conclusiones sobre si usar estos medicamentos.
  • Si tiene experiencia o nuevas pruebas u opiniones sobre la terapia antiviral, compártala en la página de discusión de COVID-19 aquí .

Regímenes de medicamentos individuales Vs múltiples

• Otra incógnita es si un solo medicamento podría funcionar o si se necesita una combinación de múltiples agentes antivirales.
• De forma análoga al VIH, es posible que se necesiten dos o tres antivirales que trabajen en sinergia. Sin embargo, las combinaciones de agentes podrían aumentar la toxicidad (especialmente la cardiotoxicidad).

Indicaciones para la terapia antiviral: A quien? y Cuando?

• ¿A quien?
  • A la gran mayoría de los pacientes les irá bien sin ninguna terapia, por lo que en la mayoría de los casos no hay necesidad de terapia antiviral.
  • Sin embargo, esperar hasta que los pacientes estén gravemente enfermos antes de iniciar la terapia podría hacernos perder una ventana de tratamiento temprano, durante el cual el curso de la enfermedad es más modificable.
  • Los predictores de resultados adversos podrían ser útiles para saber quién tendrá un pronóstico pobre y, por lo tanto, quién podría beneficiarse más de la terapia antiviral temprana.
• ¿Cuando?
  • Los datos retrospectivos del SARS sugieren que el tratamiento temprano (por ejemplo, dentro de los 1-2 días posteriores al ingreso) puede ser más efectivo que reservar la terapia hasta que ocurran fallas severas en los órganos (Chan 2003). Esto es consistente con los datos de influenza que sugieren una ventana de tratamiento finito que ocurre relativamente temprano en el curso de la enfermedad.

Remdesivir

• Remdesivir podría ser la mejor terapia antiviral basada en la evidencia disponible (por ejemplo, Sheahan 2020 ).
• Desafortunadamente, esto no está disponible comercialmente. Remdesivir se utilizó basados en un «uso compasivo» para uno de los primeros pacientes con COVID-19 en los Estados Unidos (Holshue 2020).
• Remdesivir se está utilizando en un ensayo clínico en los Estados Unidos patrocinado por el NIAID. La inscripción en este ensayo es el enfoque más deseable para la terapia antiviral (si es posible).

Lopinavir / Ritonavir (KALETRA)

Descripción general

• Esta es una combinación de agentes antivirales utilizados en el tratamiento del VIH (incluida la profilaxis posterior a la exposición después de una lesión por pinchazo de aguja).
• En comparación con remdesivir, lopinavir/ritonavir tiene la ventaja de que está ampliamente disponible y tiene un perfil de toxicidad establecido (tiene efectos secundarios e interacciones farmacológicas conocidas, pero generalmente son tolerables).
• Parece que el lopinavir/ritonavir funciona sinérgicamente con la ribavirina. Los datos humanos disponibles sobre SARS y MERS han combinado estos tres agentes juntos. Es posible que se requiera un cóctel de los tres medicamentos para su eficacia (lo que podría explicar las fallas de cualquiera de estos agentes de forma aislada). Un estudio reciente muy pequeño sobre lopinavir/ritonavir solo no fue particularmente impresionante, sugiriendo que podría ser necesaria una triple terapia con lopinavir/ritonavir/ribavirina (Young 3/3/20).

Mecanismo de acción

• El lopinavir y el ritonavir son inhibidores de la proteasa, que bloquean la replicación viral.
• El lopinavir parece ser el agente que realmente actúa sobre el virus. El ritonavir es un inhibidor de CYP3A que funciona principalmente para reducir el metabolismo de lopinavir, lo que aumenta los niveles de lopinavir.

Datos in vitro

• El lopinavir mostró actividad antiviral in vitro contra el SARS a una concentración de 4 ug/ml. Sin embargo, cuando se combina con ribavirina, el lopinavir parece considerablemente más efectivo (con una concentración inhibitoria de 1 ug/ml) (Chu et al. 2004).
• Como referencia, las concentraciones séricas máximas y mínimas de lopinavir son 10 y 5,5 ug/ml (Chu et al. 2004).

Datos en animales

• Lopinavir/ritonavir fue eficaz contra MERS-CoV en un modelo animal de primates (Chan 2015).

Datos en humanos

• Chu y col. 2004 : Estudio abierto antes / después del SARS.
  • Se compararon 41 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir más ribavirina versus 111 pacientes de control histórico tratados con ribavirina sola. Los desequilibrios iniciales existían entre los grupos (los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir tenían niveles iniciales más bajos de lactato deshidrogenasa (LDH), por lo que no estaban tan enfermos).
  • Los malos resultados clínicos (SDRA o muerte) fueron inferiores en el grupo de tratamiento (2,4% frente a 29%). Estas diferencias persistieron en los modelos multivariables, que intentaron corregir los desequilibrios iniciales entre los grupos.
  • El uso de lopinavir/ritonavir se correlacionó con una reducción dramática en la carga viral. 
  • Todos los pacientes recibieron ribavirina concomitante. La dosis fue de 4 gramos de carga oral seguida de 1,2 gramos VO C/8hr (o 8 mg/kg IV C/8hr) durante 14 días.
• Chan y col. 2003 : Estudio de cohorte multicéntrico, coincidente y retrospectivo sobre el SARS
  • Se compararon 75 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir con controles (apareados en función del sexo, la edad, las comorbilidades, el nivel de lactato deshidrogenasa y el uso de esteroides con dosis de pulso).
  • El tratamiento inicial con lopinavir/ritonavir combinado con ribavirina se correlacionó con una mortalidad reducida (2.3% versus 16%). Sin embargo, la terapia de rescate con lopinavir/ritonavir (a menudo sin ribavirina concomitante) no pareció hacer ninguna diferencia. La dosis de ribavirina fue de 2,4 gramos de carga, seguida de 1,2 gramos VO cada 8 h (u 8 mg/kg IV cada 8 h) durante 10-14 días.
• Park y col. 2019 : Estudio de cohorte retrospectivo sobre la profilaxis posterior a la exposición contra MERS
  • Este es un estudio de cohorte retrospectivo que involucra a 22 pacientes con exposición de alto riesgo a un solo paciente con MERS. Como grupo de control, se seleccionaron cuatro hospitales con brotes de MERS.
  • La profilaxis posterior a la exposición consistió en una combinación de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día durante 11-13 días) más ribavirina (dosis de carga de 2000 mg, luego 1200 mg C/8hr durante cuatro días, luego 600 mg C/8hr durante 6-8 días )
  • Las infecciones por MERS no ocurrieron en ninguna persona tratada con profilaxis posterior a la exposición. Sin embargo, la forma en que se seleccionó el grupo de control (selección retrospectiva de hospitales con brotes de MERS) probablemente sesgó el estudio a favor de mostrar un beneficio de la profilaxis posterior a la exposición.
  • La terapia posterior a la exposición fue generalmente bien tolerada, aunque la mayoría de los pacientes informaron algunos efectos secundarios (más comúnmente náuseas, diarrea, estomatitis o fiebre). Las pruebas de laboratorio muestran la aparición frecuente de anemia (45%), leucopenia (40%) e hiperbilirrubinemia (100%).
• Young y col. 3/3/2020
  • Estudio de cohorte que describe 16 pacientes con COVID-19 en Singapur. Entre seis pacientes con hipoxemia, cinco fueron tratados con lopinavir/ritonavir (200 mg / 100 mg BID, que es la mitad de la dosis habitual de lopinavir).
  • Entre los cinco pacientes, dos pacientes se deterioraron y tuvieron descarga nasofaríngea persistente del virus. 
  • Las posibles razones de estos resultados decepcionantes pueden incluir: falta de poder estadístico, dosis bajas de lopinavir/ritonavir, falta de sinergia con ribavirina y / o inicio tardío de la terapia. 
• Otra evidencia de menor calidad:
  • Lopinavir/ritonavir se ha utilizado para tratar a un paciente con COVID-19 (Kim 2020).
  • Se documentó que el lopinavir/ritonavir era efectivo en algunos reportes de casos de MERS (Momattin 2019).
• El lopinavir / ritonavir se encuentra actualmente bajo investigación en múltiples ECA en China (pero ninguno en los Estados Unidos).

Dosis

1. Lopinavir/Ritonavir ( Monografía de MedScape)
   • La dosis estándar (y la dosis utilizada contra coronavirus) es de 400 mg / 100 mg VO BID.
   • En general, no se realiza ningún ajuste en la disfunción renal.
   • Triturar y administrar tabletas a través de una sonda gástrica puede disminuir la absorción en ~ 50%. Se pueden considerar dosis aumentadas en esta situación (Best et al. 2011).
2. Ribavirina (monografía de MedScape)
   • Se desconoce si la sinergia con ribavirina es útil.
   • El mejor régimen validado es probablemente Chu et al. 2004 : dosis de carga oral de 4 gramos seguida de 1,2 gramos por vía oral cada 8 horas (o 8 mg / kg IV cada 8 horas) durante 14 días.

Contraindicaciones / precauciones con respecto a lopinavir/ritonavir:

• Los efectos adversos graves pueden incluir:
  • Reacción de hipersensibilidad, angioedema.
  • Síndrome de Stevens-Johnson / Necrólisis epidérmica tóxica / Eritema multiforme
  • QT prolongado y Torsade de Pointes
  • Bloqueo AV, prolongación PR
  • Hiperglucemia, hipertrigliceridemia
  • Insuficiencia renal
  • Anemia, leucopenia, neutropenia.
  • Pancreatitis
  • Hepatotoxicidad
• Reacciones adversas comunes:
  • Náuseas / vómitos, diarrea.
  • Insomnio, ansiedad
• Contraindicado en:
  • Enfermedad cardíaca (cardiopatía isquémica, miocardiopatía, cardiopatía estructural, prolongación del intervalo QT)
  • Enfermedad hepatica
• Monitoreo: niveles de transaminasas
• Tolerabilidad general?
  • En Chu et al. 2004 , 41 pacientes con SARS toleraron lopinavir/ritonavir razonablemente bien (un paciente tuvo que interrumpir debido a la duplicación de los niveles de transaminasas).
  • En Chan 2003 , 75 pacientes con SARS fueron tratados con lopinavir/ritonavir sin informes de efectos adversos graves.

Cloroquina

Descripción general

• La cloroquina se usa generalmente para el tratamiento de la malaria y la amebiasis. Tiene actividad antiviral in vitro, pero no tiene un historial establecido en el tratamiento de la enfermedad viral.
• El perfil de toxicidad parece ser aceptable (por ejemplo, se usa ampliamente como profilaxis de la malaria, aunque a una dosis mucho más baja que la que actualmente se considera para el COVID-19).

Mecanismo de acción

• La cloroquina parece funcionar a través de múltiples mecanismos, que incluyen:
  • Interferencia con el receptor celular ACE2 (lo que lo hace particularmente efectivo contra el SARS y COVID-19).
  • Deterioro de la acidificación de los endosomas, que interfiere con el tráfico de virus dentro de las células.
• La cloroquina también tiene actividades inmunosupresoras. Se desconoce si dicha acción inmunosupresora podría ser beneficiosa o perjudicial (análoga a la terapia con esteroides).

Datos in vitro

• Los datos in vitro que utilizan líneas celulares muestran que la cloroquina puede inhibir COVID-19 con una concentración inhibitoria del 50% de 1 µM, lo que implica que se podrían alcanzar niveles terapéuticos en humanos (Wang 2020). La concentración inhibitoria del 50% de la cloroquina para el SARS está más cerca de 9 uM, lo que sugiere que la cloroquina podría ser más efectiva contra el COVID-19 que el SARS (Al-Bari 2017).

Datos en animales

• La cloroquina no funcionó en ratones infectados con SARS (Bernard 2006).

Datos en humanos

• Informes emergentes de China sugieren que la cloroquina se ha estudiado con resultados favorables, pero actualmente no hay datos disponibles  (Gao 2020). Un grupo de consenso de expertos en China recomienda un régimen de tratamiento de 500 mg PO dos veces al día para pacientes sin contraindicaciones (Zhi 2020). Con suerte, los datos clínicos con cloroquina se publicarán en breve.

Dosis

• 500 mg de fosfato de cloroquina contienen 300 mg de cloroquina (también conocida como base de cloroquina).
• 500 mg VO dos veces al día durante 10 días es el régimen recomendado por un grupo en China para pacientes sin contraindicaciones (Zhi 2020).
• Puede requerir un ajuste de dosis en disfunción renal o hepática.

Contraindicaciones / precauciones

• Los efectos adversos graves pueden incluir:
  • Prolongación QT y Torsades de Pointes
  • Disminución del umbral convulsivo
  • Anafilaxia o reacción anafilactoide
  • Deterioro neuromuscular
  • Trastornos neuropsiquiátricos (potencial para aumentar el delirio)
  • Pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica
  • Hepatitis
• Reacciones adversas comunes:
  • Náuseas / vómitos, diarrea, dolor abdominal.
  • Trastornos visuales, dolor de cabeza.
  • Síntomas extrapiramidales
• Monitoreo: recuento sanguíneo completo en serie, intervalo QT
• Contraindicado en: Porfiria, deficiencia de G6PD, epilepsia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente.

Comentarios finales

• Mensajes mixtos de China sobre qué tan ampliamente se está utilizando o recomendando.
  • Muchos artículos no mencionan la cloroquina en absoluto.
  • Algunos artículos hacen una recomendación fuerte (Zhi 2020 , Gao 2020)
• Advertencia del virus Chikungunya: la cloroquina fue efectiva para el virus Chikungunya in vitro, pero posteriormente no funcionó en el modelo de los primates (de hecho, los efectos inmunosupresores de la cloroquina aumentaron los niveles virales) (Roques et al 2018). Esto subraya el hecho de que los  efectos in vitro sobre las líneas celulares pueden no necesariamente traducirse en efectos clínicos beneficiosos (especialmente dados los complejos efectos inmunomoduladores de la cloroquina).
• Esperemos que pronto lleguen datos adicionales.

Oseltamivir y otros inhibidores de neuraminidasa

• Los inhibidores de la neuraminidasa no parecen funcionar contra COVID-19 (Tan et al 2004).
• La terapia empírica inicial con inhibidores de la neuraminidasa podría ser razonable durante la temporada de influenza en pacientes críticos, si existe la preocupación de que el paciente pueda tener neumonía por influenza.
  • Actualmente, en muchos lugares, los pacientes que presentan neumonía viral son mucho más propensos a tener influenza que COVID-19.

Terapia antibacteriana

Antibióticos empíricos iniciales

• El COVID-19 en sí mismo no es una indicación de antibióticos.
• Inicialmente, puede haber preocupaciones con respecto a la posibilidad de una neumonía bacteriana superpuesta. En caso de duda, puede ser sensato obtener cultivos bacterianos y procalcitonina, antes del inicio de la terapia antibiótica empírica. Según los resultados del cultivo y la procalcitonina, los antibióticos se pueden suspender en <48 horas si no hay evidencia de una infección bacteriana (esto es exactamente lo mismo que el tratamiento de la neumonía por influenza).

Superinfección bacteriana retrasada

• La neumonía bacteriana puede surgir durante el curso de la hospitalización (especialmente la neumonía asociada al ventilador en pacientes intubados).
• Esto puede investigarse y tratarse de manera similar a otras neumonías relacionadas con el ventilador o neumonías adquiridas en el hospital.

Ácido ascorbico

• El ácido ascórbico pareció mejorar la mortalidad en el ensayo multicéntrico CITRIS-ALI . Sin embargo, la interpretación de este ensayo sigue siendo irremediablemente polémica debido a problemas casi insolubles con el sesgo  de supervivencia.
• La evidencia extremadamente limitada sugiere que el ácido ascórbico podría ser beneficioso en modelos animales de coronavirus (Atherton 1978).
• Se podría considerar la administración de una dosis moderada de vitamina C IV (por ejemplo, 1,5 gramos de ácido ascórbico IV q6 más 200 mg de tiamina IV q12). Esta dosis parece ser segura. Sin embargo, no hay evidencia de alta calidad para apoyar el ácido ascórbico en la neumonía viral. 

Esteroides

• Los esteroides generalmente no deben usarse.
• Puede aumentar la diseminación viral.
• Casi todos los artículos no recomiendan el uso de esteroides. Sin embargo, se puede usar esteroide si hay otra indicación clara (por ejemplo, coronavirus más exacerbación del asma).

Soporte hemodinámico

Evitar la reanimación con líquidos

• Los pacientes rara vez están en estado de choque al ingreso (incluso entre pacientes críticos, la presión arterial al ingreso es generalmente normal y las elevaciones de lactato son leves a moderadas) (Yang et al 2/21).
  • En general, la tasa de «sepsis» informada es generalmente baja (<5%). El virus generalmente no parece causar una imagen de shock séptico (pero, por supuesto, los pacientes siempre pueden sufrir un shock séptico bacteriano superpuesto).
• La causa de la muerte por COVID-19 es casi siempre SDRA, que puede exacerbarse por la administración de líquidos.
• Se podría considerar la administración a dosis baja de líquidos para pacientes con evidencia de hipoperfusión y antecedentes que sugieran hipovolemia  (por ejemplo, náuseas / vómitos y diarrea prolongados).
• Más discusión sobre la fluidoterapia para COVID-19 aquí.

Elevación de troponina

• La troponina elevada es común (especialmente troponina de alta sensibilidad). Este es un fuerte predictor de mortalidad (como es generalmente cierto para la elevación de troponina entre pacientes críticos).
• La elevación de la troponina generalmente no representa un infarto de miocardio tipo I (ruptura de la placa). Como tal, estas elevaciones no requieren una terapia específica.
• El valor de medir y ciclar la troponina es dudoso. La evaluación probablemente debería centrarse en los hallazgos de EKG, porque los hallazgos de EKG de oclusión coronaria tendrían implicaciones mucho mayores para el manejo clínico (la oclusión coronaria verdadera es probablemente rara, pero esto puede ocurrir en cualquier paciente bajo estrés fisiológico). 

Miocardiopatía

• Puede producirse miocardiopatía fulminante. Esta puede ser una característica tardía, que puede ocurrir incluso después de que los pacientes se estén recuperando de la insuficiencia respiratoria.
• El shock cardiogénico parece ser una causa importante de muerte, contribuyendo a ~ 7-33% de las muertes (Ruan 3/3/20).
• No está claro si esto representa una miocardiopatía viral (el virus se puede recuperar del tejido miocárdico), miocardiopatía por estrés o disfunción cardíaca debido a la tormenta de citocinas (es decir, una característica de la linfohistiocitosis hemofagocítica inducida por virus).

Soporte respiratorio

Cánula nasal de alto flujo (CNAF)

Seguridad de la CNAF

• Existe una preocupación generalizada de que el uso de CNAF podría aumentar el riesgo de transmisión viral. Que se sepa, sin embargo, no hay evidencia sólida para apoyar este miedo.
• Las guías de la OMS sobre COVID-19 establecen que «Publicaciones recientes sugieren que los sistemas más nuevos de CNAF y VMNI con una buena adaptación de la interfaz no crean una dispersión generalizada del aire exhalado y, por lo tanto, deberían estar asociados con un bajo riesgo de transmisión en el aire».
• Las razones por las que CNAF podría no aumentar la transmisión viral son:
  • La CNAF suministra gas a una velocidad de ~ 40-60 litros / minuto, mientras que una tos normal alcanza velocidades de flujo de ~ 400 litros / minuto (Mellies 2014). Por lo tanto, es dudoso que un paciente con CNAF sea más contagioso que un paciente con cánula nasal estándar que tose.
  • La CNAF generalmente requiere menos mantenimiento que la ventilación mecánica invasiva. Por ejemplo, un paciente que está en CNAF mirando televisión puede tener menos probabilidades de propagar el virus en comparación con un paciente intubado cuyo ventilador es alarmante cada 15 minutos, lo que requiere succión activa y múltiples prestadores de atención en la habitación.
  • El procedimiento de intubación coloca a los trabajadores de la salud en un riesgo enorme de adquirir el virus, por lo que la intubación con el objetivo de reducir la transmisión es probablemente contraproducente (ver la figura anterior de Tran 2012).
  • La evidencia existente no respalda el concepto de que CNAF aumenta sustancialmente la dispersión de patógenos (aunque la evidencia es extremadamente escasa). Esto incluye un pequeño estudio de pacientes con neumonía bacteriana (Leung 2018) y un resumen sobre la dispersión de partículas por voluntarios (Roberts 2015).
• Un posible compromiso podría ser usar CNAF con una velocidad de flujo moderada (por ejemplo, 15-30 litros / minuto, en lugar de 40-60 litros / minuto). Dado que el flujo de 15-30 litros / minuto está cerca de una ventilación minuto basal para un paciente enfermo con insuficiencia respiratoria, es poco probable que agregar este nivel de flujo afecte sustancialmente las cosas.

Papel de la CNAF en el COVID-19

• La CNAF es generalmente un enfoque racional de primera línea para el apoyo no invasivo en pacientes con SDRA (basado parcialmente en el ensayo FLORALI).
• Una serie de casos de China sugirió que la CNAF se asoció con tasas de supervivencia más altas que la ventilación invasiva o no invasiva (por supuesto, esto podría reflejar su uso en pacientes menos enfermos) (Yang et al, ver tabla 2).
• Una estrategia de manejo para COVID-19 por un grupo francés utilizó CNAF preferentemente, en lugar de BiPAP (Bouadma et al.).

Transición de CNAF a IOT

• El COVID-19 puede causar hipoxemia con relativamente poca dificultad respiratoria («hipoxemia silenciosa»). Por ejemplo, los pacientes pueden estar profundamente hipoxémicos pero no disneicos, y estos pacientes pueden «verse» bien. Por lo tanto, no se puede confiar en el trabajo de la respiración para detectar pacientes que fallan a la CNAF.
• Probablemente debería haber un umbral más bajo para intubar en COVID-19 que en la mayoría de los pacientes, por las siguientes razones:
  • Los pacientes pueden desarrollar atelectasias «silenciosas» y empeorar de manera bastante abrupta, sin muchos síntomas.
  • Las técnicas de oxigenación utilizadas para mantener la saturación durante la intubación (p. Ej., Ventilación con mascarilla) pueden aumentar la aerosolización del virus. Por lo tanto, se prefiere la intubación de secuencia rápida «pura» sin BVM. Esto será más seguro si el paciente comienza con más reserva de oxigenación.
  • La intubación requiere una preparación considerable, por lo que se prefiere una intubación semi electiva a la intubación de emergencia.
• Exactamente cuándo intubar es siempre una decisión clínica. El aumento progresivo de los requisitos de FiO2 debería ser una señal para considerar la intubación (p. Ej., ¿Quizás un requisito de más del ~ 0.75 de FiO2?

Ventilación no invasiva (BiPAP)

EL BiPAP tradicional probablemente no sea útil para la mayoría de los pacientes

• Razones para evitar BiPAP:
  • En una cohorte multicéntrica de 302 pacientes con coronavirus MERS, el 92% de los pacientes tratados con BiPAP fallaron esta modalidad y requirieron intubación (Alraddadi 2019).
  • En el ensayo FLORALI de pacientes con SDRA (con principalmente neumonía de diversas etiologías), los pacientes asignados al azar a BiPAP tuvieron peores resultados en comparación con los pacientes asignados al azar a CNAF.
• El BiPAP podría tener un nicho en pacientes con síndromes combinados (por ejemplo, EPOC más COVID-19). 
• Si se usa BiPAP, se debe colocar un filtro viral en línea con el tubo de exhalación para reducir la contaminación ambiental.

BiPAP usando una interfaz de casco

• Una interfaz de casco puede tener varias ventajas:
  • Podría reducir la contaminación ambiental (Cabrini 2020).
  • Se produce una disminución del riesgo de aspiración de emesis.
  • Resultados mejorados en un ECA de pacientes con SDRA (Patel 2016).
• Desafortunadamente, el acceso a estos dispositivos es limitado en los Estados Unidos y en Colombia. 

Procedimiento de intubación

• Esto representa un alto riesgo de transmisión a los trabajadores de la salud.
• Se indican precauciones en el aire (p. Ej., Máscaras N95 / FFP2 o respiradores purificadores de aire, junto con protectores faciales completos y precauciones de contacto total).
• La intubación de secuencia rápida sin ventilación con BVM puede evitar partículas en aerosol. Sin embargo, durante el período apneico, un BVM con una válvula de PEEP podría sujetarse pasivamente en la cara del paciente para mantener una presión positiva en las vías respiratorias y evitar así la eliminación del reclutamiento.
• El uso de videolaringoscopia puede evitar colocar la cara del operador cerca del paciente.
• Adjunte un filtro viral al BVM antes del procedimiento, si es posible. Esto debería reducir la propagación de partículas virales fuera del tubo endotraqueal después de la intubación (o durante la ventilación con mascarilla si es necesario) (Peng et al. 2/27).
• La confirmación del tubo endotraqueal con un estetoscopio podría presentar un riesgo de transferir el virus al profesional. Podría ser más seguro avanzar el tubo endotraqueal a una profundidad calculada previamente calculada en función de la altura del paciente (consulte la fórmula de MDCalc aquí).

Ventilación mecánica invasiva

Fisiopatología: El COVID-19 no causa SDRA típico

• COVID no parece causar una distensibilidad pulmonar sustancialmente reducida (que generalmente es un hallazgo distintivo del SDRA).
• El problema predominante podría ser uno o más de los siguientes:
  • (i) Atelectasia (colapso alveolar).
  • (ii) Ahogamiento de los alvéolos por líquido.
• Si el problema predominante es la atelectasia, entonces será relativamente fácil de manejar. Cualquier estrategia para aumentar la presión media de las vías respiratorias tratará la atelectasia (p. Ej., APRV o ventilación ARDSnet convencional utilizando una estrategia de PEEP alta).
• Si el ahogamiento de los alvéolos es un problema importante, es un poco más difícil de manejar. La pronación puede facilitar el drenaje de secreciones. El APRV también puede ser útil para facilitar el aclaramiento de las vías respiratorias (las respiraciones de descarga rápida crean un flujo de aire espiratorio que puede facilitar la eliminación de la secreción).

Ventilación ARDSnet convencional

• Los volúmenes corrientes deben deben tener un objetivo de protección pulmonar (6 cc/kg de peso corporal ideal).
  • MDCalc se puede usar para calcular la profundidad adecuada del tubo endotraqueal y los volúmenes corrientes .
• Se deben utilizar PEEP altos. A continuación se muestra una tabla ARDSnet de «PEEP alto». No es necesario seguir esta tabla exactamente, pero puede ser útil como guía general.

Ventilación de liberación de presión de la vía aérea (APRV)

• La opinión de expertos es que el APRV temprano podría ser muy útil para estos pacientes (es decir, utilizado como el modo de ventilador inicial, en lugar de un modo de rescate). El APRV puede ser adecuado según la fisiopatología del COVID, ya que proporciona una presión media alta en las vías respiratorias y facilita la eliminación de la secreción.
• Puede encontrar una guía práctica para usar APRV aquí . Un punto de partida razonable es generalmente:
  • P-alto: 30-35 cm (mayor si hay hipoxemia más profunda)
  • P-bajo: cero
  • T-alto: 5 segundos
  • T-bajo: 0.5 segundos (titulación basada en los flujos; considere la reducción si el volumen corriente es >8 cc/kg)
• La mejora en la oxigenación observada con APRV a menudo lleva varias horas a medida que el tejido pulmonar se recluta gradualmente.
• El inicio de APRV puede causar cambios hemodinámicos, así que preste especial atención a la presión arterial durante el inicio.
• El verdadero fracaso para responder al APRV dentro de las 12-24 horas (por ejemplo, con PaO2 / FiO2 <100-150) sería un argumento sólido para avanzar hacia la ventilación en prono. Sin embargo, cuando se comienza temprano, el APRV puede ser más probable que tenga éxito, evitando así la necesidad de la pronación.

Hipercapnia permisiva

• Independientemente del modo del ventilador, la hipercapnia permisiva puede ser útil. Se desconoce la extensión segura de la hipercapnia permisiva, pero mientras la hemodinámica sea adecuada, un pH >7.1 o >7.15 puede ser tolerable (se prefiere la hipercapnia a la injuria pulmonar por la VMI).
  • La administración lenta de bicarbonato IV es una estrategia aceptable para mejorar el pH mientras se continúa simultáneamente la ventilación protectora pulmonar (discutido aquí). Apuntar a un bicarbonato sérico levemente elevado (p. Ej., 28-30 mEq/L) puede facilitar la ventilación segura con bajos volúmenes corrientes (más información sobre las diferentes formas de bicarbonato IV aquí ).

Ventilación en prono

• Antes de considerar la pronación, la optimización en el ventilador para 12-24 horas es generalmente preferible (discutido aquí ).
• Para quienes no responden a la optimización inicial del ventilador (por ejemplo, con PaO2 / FiO2 persistente por debajo de 150 mm), se debe considerar la ventilación en prono.
• Los informes de Italia describen la pronación como extremadamente efectiva.
  • Esto tiene sentido, ya que se espera que la pronación sea efectiva para el reclutamiento basal del pulmón y la eliminación de la secreción (que parecen ser los principales problemas con estos pacientes).
  • La pregunta es si el mismo efecto podría lograrse más fácilmente usando APRV. La pronación requiere mucha mano de obra y requerirá el consumo de muchos equipos de protección personal (ya que múltiples proveedores necesitarán recurrir al paciente repetidamente). Si se puede lograr el mismo efecto con APRV, esa podría ser una solución más fácil (especialmente en los centros que carecen de una amplia experiencia en la pronación).

Estrategias de ventilación ante desastres

Ventilación prono despierto

• Esto involucra a un paciente no intubado con una cánula nasal que se tiende boca abajo.
• Hay relativamente poca evidencia para apoyar esto y es útil solo para pacientes altamente seleccionados (revisado aquí).
• La ventilación prono despierta podría ser una opción útil si se agota la disponibilidad de ventiladores mecánicos.
  • Por lo general, la ventilación prono despierta se combina con una cánula nasal de alto flujo, pero también se puede usar con una cánula nasal estándar (p. Ej., Funciona a ~ 6 l / min o un poco más si se tolera).
  • Considere asegurar la cánula nasal a la cara del paciente con cinta adhesiva o tegaderm, para evitar el desplazamiento cuando el paciente se mueve.

Ventiladores compartidos

• En una emergencia grave, se puede usar un ventilador para apoyar a varios pacientes.
• Discusión y pautas para esto aquí .

ECMO (extracorporeal membrane oxygenation)

• Los pacientes con COVID-19 pueden ser relativamente jóvenes y sufrir de insuficiencia de un solo órgano debido a una etiología reversible, por lo que muchos serían excelentes candidatos para ECMO (probablemente principalmente VV ECMO).
  • VV ECMO podría usarse para la insuficiencia respiratoria (aunque no está claro qué tan común es la hipoxemia refractaria verdadera).
  • VA ECMO podría ser útil en pacientes con miocardiopatía fulminante y shock cardiogénico
• Las indicaciones exactas en el momento no están claras.
• En una epidemia, las capacidades de ECMO probablemente se saturarían rápidamente. Podrían surgir problemas éticos muy espinosos (p. Ej., Cuánto tiempo se le puede permitir a un paciente estar en ECMO antes del retiro de la terapia de mantenimiento de la vida, para permitir que el circuito se use para otro paciente).

Insuficiencia renal

• La insuficiencia renal que requiere diálisis se reporta en un subconjunto de pacientes ingresados ​​en la UCI.
• El mecanismo exacto no está claro en este momento, pero se pueden alcanzar algunas conjeturas basadas en el SARS (Chu et al. 2005).
  • El SARS causa insuficiencia renal en ~ 7% de los pacientes. La patología muestra necrosis tubular aguda, que parece ser un reflejo de una falla multiorgánica generalizada. En algunos casos, la rabdomiólisis también puede haber contribuido. La insuficiencia renal se correlaciona con un mal pronóstico general (92% de mortalidad con insuficiencia renal versus 9% sin ella). En el análisis multivariable, la insuficiencia renal fue el predictor más fuerte de mortalidad (incluso más que el SDRA).

Pronóstico

Pronóstico general

• (1) No queda claro qué fracción de pacientes están hospitalizados.
  • Pueden haber muchos pacientes con enfermedades leves que no acuden a atención médica y no se cuentan.
  • La gran mayoría de los pacientes infectados (por ejemplo, >80%) no se enferman significativamente y no requieren hospitalización.
• (2) Entre pacientes hospitalizados (Guan et al 2/28)
  • ~ 10-20% de los pacientes ingresan en la UCI.
  • ~ 3-10% requiere intubación.
  • ~ 2-5% mueren.
• (3) Resultados a más largo plazo: ¿dependencia prolongada del ventilador?
  • Los pacientes que sobreviven a las fases iniciales de la enfermedad aún pueden necesitar asistencia respiratoria prolongada (posiblemente desarrollando algunos elementos radiográficos de fibrosis) (Zhang 2020).
  • A medida que avanza la epidemia, un problema que puede surgir es un gran volumen de pacientes incapaces de desconectarse de la ventilación mecánica.
• Existen numerosas conjuntos de publicaciones y varían bastante. Sin embargo, desde el punto de vista del clínico, los números precisos realmente no importan.

Factores de riesgo para mortalidad

• Edad avanzada
• Sexo masculino
• Comorbilidades médicas
  • Enfermedad pulmonar crónica
  • Enfermedad cardiovascular (incluyendo hipertensión y enfermedad coronaria)
  • Enfermedad cerebrovascular
  • Diabetes
• Anormalidades de laboratorio (Xie 2020)
  • Linfopenia
  • Niveles más altos de proteína C reactiva
• La mayor serie de datos de mortalidad proviene de la China CDC (tabla abajo). Los números absolutos pueden variar dependiendo de si se perdieron algunos casos, pero el impacto relativo de varios factores de riesgo es probablemente exacto.

Estratificación de riesgo de laboratorio

• Anomalías en el recuento de células sanguíneas
  • Linfopenia y sus tendencias a lo largo del tiempo (la linfopenia prolongada o que empeora augura un mal resultado) (Chu et al. 2004).
  • La relación neutrófilos/linfocitos (NLR) parece ser un pronosticador superior en comparación con la linfopenia o la proteína C reactiva (Liu et al. Pre-print). Las relaciones neutrófilos / linfocitos> 3 podrían sugerir un peor pronóstico.
• Otros predictores de mal resultado incluyen marcadores de inflamación (proteína C reactiva y la ferritina), lactato deshidrogenasa , y D-dímero . La elevación del dímero D sobre 1 ug/L fue el predictor independiente más fuerte de mortalidad en Zhou et al. 9/3/20 .
• La troponina es un factor pronóstico, pero puede ser un desafío comparar los valores obtenidos en diferentes laboratorios.
• (Referencias: Ruan 3/3/20 , Xie et al. 2020 , Wang et al. 2/7/20. , Zhou et al. 3/9/20)

• En conclusión, los predictores de un desenlace fatal en los casos de COVID-19 incluyeron la edad, la presencia de enfermedades subyacentes, la presencia de infección secundaria y los indicadores inflamatorios elevados en la sangre. 

• Los resultados obtenidos de varias bases de datos, también sugieren que la mortalidad de COVID-19 podría deberse a un «síndrome de tormenta de citoquinas» activado por virus o miocarditis fulminante.

Disposición

• Idealmente, los sistemas de salud deben establecerse para disuadir a los pacientes de presentarse a la clínica o al departamento de emergencias para realizar pruebas para ver si tienen COVID-19 (por ejemplo, si tienen síntomas constitucionales leves y no requieren atención médica).
• Corea ha desarrollado un sistema de pruebas de manejo, que evita la exposición de otros pacientes en el departamento de emergencias. Las pruebas al aire libre también aseguran la circulación continua de aire fresco.

Disposición del hogar

• La gran mayoría de los pacientes con coronavirus se recuperará espontáneamente, sin requerir atención médica (quizás >80% de los pacientes).
• Los pacientes con síntomas leves generalmente pueden ser dados de alta en su hogar, con instrucciones de aislarse. Estas decisiones deben tomarse en coordinación con los departamentos de salud locales, que pueden ayudar en el seguimiento.
• Las características que favorecen el alta domiciliaria pueden incluir:
  • Capacidad para comprender y cumplir con el autoaislamiento (por ejemplo, dormitorio y baño separados).
  • Capacidad para pedir ayuda si se están deteriorando.
  • Tener miembros del hogar que no tienen un mayor riesgo de complicaciones por COVID-19 (por ejemplo, ancianos, mujeres embarazadas o personas con comorbilidades médicas significativas).
  • Ausencia de hipoxemia, infiltrados marcados en la radiografía del tórax u otras características que generalmente indican ingreso.

Listas de chequeo y algoritmos

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Preguntas y discusión

• Retraso en la sospecha del COVID-19, lleva a la demora en el inicio de las precauciones (por ejemplo, en un paciente que presenta una enfermedad gastrointestinal).
• Tratamiento del COVID-19 basado en las guías de sobreviviendo a la sepsis (por ejemplo, con 30 cc / kg de líquido) está mal en muchos niveles , por ejemplo:
  • La aplicación amplia de 30 cc / kg de líquido a menudo es perjudicial en el choque séptico.
  • Los pacientes con COVID-19 en realidad no presentan shock séptico de todos modos.
  • Los líquidos a gran volumen son extremadamente peligrosos en el SDRA.
• Atención inadecuada a las precauciones de contacto (por ejemplo, higiene de manos y esterilización de superficies).
• Admisión de pacientes al hospital por COVID-19 que podrían ser manejados de forma segura como pacientes ambulatorios.
• Uso del departamento de emergencias como área de detección de COVID-19.
• Tenga cuidado de realizar cambios importantes en los enfoques de tratamiento habituales para la neumonía viral, según pruebas limitadas. En última instancia, la clave aquí es simplemente una atención de apoyo de alta calidad para la neumonía viral.

Actualizaciones

European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)

University of Louisville

Agradecimiento

Joshua D. Farkas, MD

Assistant professor of Pulmonary and Critical Care Medicine at the University of Vermont (Burlington Vermont, USA). Your training consists of medical school at Cornell University followed by Internal Medicine residency at Dartmouth University and a Pulmonary and Critical Care fellowship at Albany Medical Center. Although he is trained and certified by the board of Pulmonology and Critical Care, he works exclusively as a clinical educator at the combined medical, cardiac and neurological ICU. Interests include point-of-care ultrasonography, coffee, FOAMed, and all things related to the ICU

Julio Diez

Especialista en Medicina de Emergencias

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