Tabla de contenidos
Antecedentes
- Uso común de cristaloides en pacientes hospitalizados:
- La solución salina normal y el Ringer lactato se usan ampliamente para:
- Estabilizar hemodinámicamente
- Reponer pérdidas de líquidos
- Mantener el volumen intravascular
- La solución salina normal y el Ringer lactato se usan ampliamente para:
- Diferencias entre soluciones:
- El Ringer lactato y otros cristaloides balanceados tienen menor contenido de cloruro que la salina.
- Esto reduce el riesgo de acidosis hiperclorémica.
- Estudios previos:
- Un ensayo cruzado (Self et al, 2018) en pacientes no críticos (SALT-ED) en urgencias mostró:
- Menor incidencia de eventos renales adversos mayores a 30 días con cristaloides balanceados frente a salina.
- Revisión sistemática (Hammond et al, 2022) (13 estudios, 35,884 pacientes críticos):
- No hubo diferencia significativa en:
- Mortalidad (17.4 % vs 18.2 %; RR: 0.96; IC 95 %: 0.91–1.01)
- Uso de terapia de reemplazo renal (5.6 % vs 6.0 %; RR: 0.95; IC 95 %: 0.81–1.11)
- Sin embargo, análisis adicionales (Zampieri et al, 2024) sugieren:
- Alta probabilidad de menor mortalidad y menor uso de reemplazo renal con cristaloides balanceados.
- No hubo diferencia significativa en:
- Un ensayo cruzado (Self et al, 2018) en pacientes no críticos (SALT-ED) en urgencias mostró:
- Limitación de la evidencia previa:
- La mayoría de los ensayos se enfocaron en pacientes de:
- Urgencias
- UCI
- La mayoría de los ensayos se enfocaron en pacientes de:
- Ensayo FLUID:
- Diseñado para evaluar el uso de soluciones cristaloides en todo el hospital.
- Objetivo principal:
- Comparar Ringer lactato vs solución salina normal como liquido principal desde el ingreso hasta el alta.
- Evaluar su impacto en:
- Mortalidad
- Readmisión hospitalaria a 90 días
Métodos
Diseño y supervisión del ensayo:
- Tipo de estudio:
- Ensayo cruzado, aleatorizado por conglomerados (hospitales), de etiqueta abierta, pragmático.
- Diseño de dos períodos y dos secuencias.
- Lugar del estudio:
- 7 hospitales (académicos y comunitarios) en Ontario, Canadá.
- Participación de pacientes:
- No se reclutaron pacientes individualmente.
- Todos los datos clínicos se obtuvieron de fuentes administrativas de salud alojadas en ICES (Instituto de Ciencias Evaluativas Clínicas).
- ICES es un instituto de investigación independiente con estatus legal para recopilar y analizar datos de salud y demográficos según la ley de privacidad de salud provincial.
- Aleatorización por conglomerados (clusters):
- Cada hospital se consideró un “cluster”.
- Cada uno fue asignado a una de dos secuencias:
- Ringer lactato → solución salina
- Solución salina → Ringer lactato
- Se eligió este diseño porque la intervención se implementó en todo el hospital.
- Diseño cruzado (crossover):
- Mejora la potencia estadística y la eficiencia del análisis.
- Se siguió la guía CONSORT para ensayos cruzados por conglomerados.
- Implementación de los líquidos:
- Uso del líquido asignado (Ringer lactato o solución salina) como política hospitalaria.
- Estrategias de educación y comunicación específicas para cada sitio, dirigidas a médicos y enfermeros.
- Duración del ensayo:
- 2 períodos de 15 semanas cada uno:
- Semana 1: Período de adaptación (run-in)
- Semanas 2–13: Pacientes admitidos fueron incluidos en el análisis
- Semanas 14–15: Período de lavado (washout); se seguía usando el liquido del ensayo pero sin incluir nuevos pacientes
- 2 períodos de 15 semanas cada uno:
- Minimización del efecto arrastre (carryover):
- Solo se analizaron hospitalizaciones iniciales (index).
- Período de lavado permitió que la mayoría de los pacientes fueran dados de alta antes del cruce de intervención.
- Supervisión y coordinación:
- Coordinación a cargo del Ottawa Methods Centre
- Supervisado por el comité ejecutivo y el comité directivo de FLUID, en colaboración con el Canadian Critical Care Trials Group
- Financiación:
- Financiado por:
- Institutos Canadienses de Investigación en Salud
- Ottawa Hospital Academic Medical Organization
- Baxter Healthcare proporcionó los líquidos necesarios para el ensayo.
- Ninguno de los patrocinadores ni Baxter tuvo influencia en:
- Diseño o conducción del ensayo
- Análisis o interpretación de los datos
- Redacción del manuscrito
- Financiado por:
- Aprobación ética y consentimiento:
- Aprobado por el comité de ética de Clinical Trials Ontario y por los comités locales de los hospitales participantes.
- Se renunció al consentimiento de los pacientes dado que:
- La intervención fue a nivel hospitalario.
- Representaba un riesgo mínimo para los pacientes.
- Desarrollo del protocolo:
- Publicado previamente, junto con el plan de análisis estadístico.
- Diseñado por los autores principal y final con la colaboración de todos los coautores.
- ICES recopiló los datos y uno de sus empleados realizó el análisis.
- El manuscrito inicial fue redactado por el autor principal y revisado por todos los coautores.
- Cambio en el diseño original:
- Se modificó para permitir que los hospitales iniciaran la intervención en diferentes momentos.
Criterios de elegibilidad para pacientes y hospitales:
- Criterios de elegibilidad para hospitales:
- Los hospitales eran elegibles si:
- Admitían al menos 1500 pacientes durante cada período del ensayo.
- Contaban con capacidad de cuidados intensivos de nivel II o III.
- Los hospitales eran elegibles si:
- Criterios de elegibilidad para pacientes:
- Se incluyeron todos los pacientes con una admisión inicial (index admission) durante el período del ensayo, independientemente de su exposición al líquido del estudio.
- Definición de admisión inicial (index admission):
- La primera hospitalización de un paciente sin ingresos previos en los 90 días anteriores.
- Principales criterios de exclusión:
- Edad menor de 1 mes.
- Fecha de nacimiento faltante.
- Ingreso que no cumplía con la definición de admisión inicial.
- Ingreso durante los períodos de:
- Adaptación (run-in).
- Lavado (washout).
Aleatorización e Intervención:
- Aleatorización:
- Los hospitales fueron asignados aleatoriamente de forma secuencial y sin restricciones.
- La secuencia de aleatorización fue:
- Generada por computadora por un estadístico independiente en el centro coordinador.
- Utilizó un diseño de bloques permutados con un tamaño de bloque de dos.
- Esta secuencia se almacenó en una computadora protegida con contraseña.
- Los investigadores del sitio recibieron la secuencia aproximadamente 1 mes antes del inicio del primer período del ensayo en su hospital.
- Intervención:
- Durante cada período del ensayo:
- El personal del hospital aseguró que el líquido asignado representara al menos el 80% del inventario de cristaloides en cada sala.
- El líquido no asignado no debía exceder el 20% del inventario.
- Durante cada período del ensayo:
- Pedido electrónico vs. manual:
- Hospitales con pedidos electrónicos:
- Se activó una orden de sustitución automática del líquido asignado cada vez que se ordenaba solución salina o Ringer lactato.
- Hospitales con pedidos manuales:
- Las enfermeras en la cabecera implementaron manualmente la orden de sustitución.
- Hospitales con pedidos electrónicos:
- Exclusiones clínicas:
- Los médicos podían excluir pacientes del uso del líquido asignado si había preocupaciones clínicas.
- Estos pacientes aún fueron incluidos en los análisis.
- Los médicos podían excluir pacientes del uso del líquido asignado si había preocupaciones clínicas.
- Monitoreo de adherencia:
- Los informes de servicios logísticos en cada hospital:
- Seguían diariamente el inventario de solución salina y Ringer lactato en todas las áreas clínicas del hospital.
- Los informes de servicios logísticos en cada hospital:
Desenlaces:
- Resultado primario
- Compuesto por:
- Muerte o
- Reingreso hospitalario dentro de los 90 días posteriores a la admisión inicial.
- Los datos de ambos eventos fueron validados con una precisión >99% en el sistema ICES.
- Fuente de datos:
- Mortalidad: Registered Persons Database.
- Reingresos: Discharge Abstract Database.
- Compuesto por:
- Resultados secundarios
- Incluyeron los siguientes eventos dentro de los 90 días posteriores a la admisión inicial:
- Muerte
- Reingreso al hospital.
- Duración de la estancia hospitalaria.
- Inicio de diálisis.
- Visita a urgencias.
- Alta a un lugar diferente al hogar (por ejemplo, institución de cuidados).
- Fuentes de datos secundarias:
- Discharge Abstract Database.
- National Ambulatory Care Reporting System.
- Incluyeron los siguientes eventos dentro de los 90 días posteriores a la admisión inicial:
- Diseño centrado en el sistema de salud
- Dado que no se conocía la exposición individual al tratamiento,
el objetivo era informar una decisión a nivel de sistema sanitario. - El estimando primario fue:
- El efecto promedio del tratamiento entre los hospitales (cluster average).
- Los datos fueron recogidos a nivel de paciente individual,
pero agregados al nivel hospitalario para el análisis.
- Dado que no se conocía la exposición individual al tratamiento,
Seguridad:
- Monitoreo de eventos adversos graves:
- Realizado por los hospitales participantes.
- Utilizaron reuniones de comités de seguridad programadas regularmente o rondas de morbilidad y mortalidad.
- Reporte de eventos adversos:
- Los investigadores principales de cada sitio informaron cualquier evento adverso grave relacionado con la administración de los líquidos del ensayo.
- Estos reportes fueron enviados al centro coordinador central.
Fuentes y manejo de datos:
- Origen de los datos clínicos:
- Todos los datos clínicos se obtuvieron de bases de datos administrativas de salud poblacional en ICES.
- Vinculación de datos:
- Los conjuntos de datos fueron enlazados utilizando identificadores codificados únicos.
- El análisis se llevó a cabo directamente en ICES.
- Definiciones de variables:
- Las definiciones de todas las variables basales y medidas de resultado están disponibles en el diccionario de datos, en la Sección 2 del Apéndice Suplementario.
Análisis descriptivo:
- Datos basales:
- Se recopilaron y resumieron como:
- Media y desviación estándar para variables continuas.
- Frecuencias absolutas y porcentajes para variables categóricas.
- Se recopilaron y resumieron como:
- Datos de resultados:
- Se resumieron como porcentajes dentro de cada hospital y período del ensayo.
- Presentados como medias no ponderadas y desviaciones estándar.
- Adherencia general:
- Se calculó como el uso total del fluido asignado dividido por el uso total combinado de solución de Ringer lactato y solución salina normal, según el sistema de inventario hospitalario.
Análisis estadístico:
- Tamaño muestral calculado:
- Se determinó que 12 hospitales en un diseño aleatorizado por conglomerados, cruzado proporcionaban 80% de potencia para detectar una diferencia absoluta del 1% en el resultado primario.
- Supuestos:
- Incidencia del evento primario: 16% con solución salina 15% con Ringer lactato.
- Coeficiente de correlación intraclúster dentro del periodo: 006.
- Coeficiente de autocorrelación del clúster: 95.
- Promedio de 1500 ingresos hospitalarios por hospital por mes.
- Cálculos adicionales:
- Se añadieron 2 hospitales por corrección aproximada y 2 más para ajustar por variabilidad del tamaño de hospitales.
- Tamaño muestral final: 16 hospitales (~144,000 ingresos hospitalarios esperados).
- Sin embargo, el ensayo fue detenido tras la participación de 7 hospitales debido a la inviabilidad durante la pandemia de COVID-19.
- Método de análisis:
- Análisis realizados por ICES de forma independiente.
- Se usó el principio de intención de tratar: se incluyeron todos los pacientes elegibles, independientemente de su exposición real al liquido asignado.
- Nivel de significación estadística: p < 0.05 (bilateral) para el resultado primario.
- No se realizaron ajustes por multiplicidad para los resultados secundarios.
- Modelado estadístico:
- Los resultados primarios y secundarios se resumieron a nivel hospitalario y por periodo del ensayo.
- Se utilizó regresión lineal con:
- Variables independientes: periodo del ensayo, intervención, hospital.
- Se dio el mismo peso a cada hospital (estimación no sesgada del efecto promedio por clúster).
- Ajustes por covariables:
- Edad, sexo, grupo de complejidad de casos, puntuación de comorbilidad de Elixhauser, ingreso a UCI dentro de las primeras 24 horas.
- Se usó el método de dos etapas de Hayes y Moulton.
- Se aplicó una distribución t con grados de libertad = número de clústeres – 2.
- El periodo del ensayo fue modelado como variable binaria (primero o segundo).
- Análisis adicionales:
- Se incluyeron modelos para ajustar el inicio secuencial del ensayo:
- Tiempo calendario como variable continua.
- Uso de splines cúbicos restringidos y términos lineales simples.
- Se incluyeron modelos para ajustar el inicio secuencial del ensayo:
- Análisis por subgrupos predefinidos:
- Estratificados por:
- Edad: <18, 18–65, 66–80, >80 años.
- Sexo.
- Tipo de cirugía: electiva, urgente, de emergencia.
- Comorbilidades según Elixhauser.
- Cuartiles del índice de comorbilidad.
- Admisión a UCI.
- Infección (+/- UCI u otros órganos).
- Traumatismo (ISS ≥12, con/sin ingreso a UCI).
- TCE (traumatismo craneoencefálico) con/sin ingreso a UCI.
- Sin ajustes por covariables en los subgrupos.
- Estratificados por:
- Análisis de sensibilidad:
- Se excluyeron ciertos grupos:
- Partos vaginales y cesáreas.
- Cirugías electivas.
- Ingresos por razones psiquiátricas.
- Pacientes expuestos potencialmente a ambos liquidos (cruce de periodos).
- Imputación de datos faltantes:
- Se utilizó imputación por la media dentro de cada hospital para las covariables basales.
- Software utilizado: SAS v9.4 (SAS Institute).
- Se excluyeron ciertos grupos:
Resultados
Pacientes:
- Duración del ensayo
- El estudio se llevó a cabo entre agosto de 2016 y marzo de 2020.
- Participación hospitalaria y pacientes
- Participaron siete hospitales.
- Se incluyeron un total de 43,626 pacientes:
- 22,017 en el grupo que recibió solución de Ringer lactato.
- 21,609 en el grupo que recibió solución salina normal (NaCl al 0.9%).
- Datos del estudio
- No hubo datos faltantes en:
- El resultado primario.
- Ninguno de los resultados secundarios.
- No hubo datos faltantes en:
- Características basales
- Las características iniciales de los pacientes fueron generalmente similares entre ambos grupos.
- Adherencia al liquido asignado
- Ringer lactato: 2% de uso del fluido asignado.
- Solución salina: 6% de uso del fluido asignado.
Desenlaces:
- Resultados principales a 90 días
- Incidencia media (±DE) de muerte o readmisión hospitalaria:
- Con Ringer lactato: 20.3 ± 5 %
- Con solución salina: 21.4 ± 3 %
- Diferencia absoluta de riesgo (ajustada a nivel de clúster):
- −0.53 puntos porcentuales
- IC 95 %: −1.85 a 0.79
- Valor de p: 0.35
- Riesgo relativo (ajustado a nivel de clúster):
- 97
- IC 95 %: 0.90 a 1.05
- Valor de p: 0.35
- Incidencia media (±DE) de muerte o readmisión hospitalaria:
- Coeficientes de correlación
- Coeficiente de correlación intraclúster dentro del período: 0.0064
- Coeficiente de autocorrelación del clúster: 1
- Análisis adicionales
- Los análisis que ajustaron por el tiempo calendario (efecto del período continuo) fueron consistentes con el análisis primario (ver Tabla S2).
- Resultados secundarios
- Presentados en la Tabla 2 del estudio (no se indican en el fragmento, pero están incluidos en el artículo original).
- Análisis por subgrupos predefinidos
- Mostrados en la Figura 3 y en la Figura S3.
- Análisis de sensibilidad
- La exclusión de pacientes:
- Con condiciones obstétricas
- Cirugías electivas
- Condiciones psiquiátricas
- O que pudieron estar expuestos a ambos tipos de líquidos
- No cambió la estimación del efecto
- La exclusión de pacientes:
- Seguridad
- Ningún evento adverso grave relacionado con los fluidos fue reportado por los centros participantes al comité coordinador central.
Discusión
- Objetivo del estudio: Comparar Ringer lactato vs solución salina en pacientes hospitalizados a nivel institucional.
- Resultado principal:
- No hubo diferencias significativas en la tasa combinada de muerte o readmisión hospitalaria a los 90 días.
- Hallazgos en subgrupos:
- Estudios previos han sugerido que:
- En pacientes con sepsis, los cristaloides balanceados podrían ser beneficiosos.
- En pacientes con traumatismo craneoencefálico, podrían ser perjudiciales.
- En este ensayo:
- Pacientes con sepsis: 437
- Pacientes con TCE: 90
- Los resultados en estos grupos fueron consistentes con los hallazgos generales del ensayo.
- Estudios previos han sugerido que:
Fortalezas:
- Población diversa y representativa, con diagnósticos heterogéneos.
- Pragmático con representación de pacientes heterogénea que asemeja más al mundo real.
- No faltaron datos para el resultado primario.
- Participaron 7 hospitales (académicos y comunitarios).
- Más de 43,000 pacientes.
- Los líquidos se administraron en:
- Urgencias
- Hospitalización
- Unidades postoperatorias
- Quirófanos
- UCI
- Una de las críticas a los otros ECAs es el potencial sesgo de contaminación cuando los pacientes reciben líquidos alternativos fuera de la UCI (antes o después)
- Los pacientes recibieron el líquido asignado desde el ingreso hasta el alta.
- Uno de los ensayos aleatorizados más grandes comparando estos dos cristaloides.
- Mejora la generalización de los resultados.
Limitaciones:
- El estudio no logró incluir los 16 hospitales planeados inicialmente debido al COVID-19, reduciendo el poder estadístico para detectar diferencias pequeñas pero significativas.
- Solo hospitales de Ontario (Canadá) lo que puede disminuir la generalización externa.
- Se incluían todos los ingresos hospitalarios, por lo que la población no parecía estar tan enferma:
- 25% cirugía electiva
- 15% UCI
- Para esto, tuvieron que realizar análisis de sensibilidad excluyendo las cirugías electivas y los pacientes con patologías psiquiátricas.
- La adherencia al Ringer lactato fue algo menor que con la salina.
- Medición por hospital, por lo que es difícil saber si hubo un subgrupo de pacientes en los cuales fue menos la adherencia.
- Los datos administrativos de salud pueden ser menos precisos que los recolectados directamente por investigadores.
- Sin embargo, cualquier sesgo de clasificación sería no diferencial.
- Cada hospital comenzó en distintos momentos, lo que introdujo un potencial sesgo estacional.
- Aun así, los análisis ajustados por tiempo calendario fueron consistentes con los resultados principales.
Conclusión del ensayo
«En este ensayo aleatorizado por clústeres con diseño cruzado, que incluyó una población heterogénea de hospitales académicos y comunitarios, el uso de Ringer lactato en comparación con solución salina no mostró una diferencia significativa en la incidencia de muerte o readmisión hospitalaria a 90 días.»
CIEMER
CIEMER
📌Enlaces recomendados
Especialista en medicina de emergencias – U. Icesi
Fellow de medicina critica y cuidado intensivo – U. Icesi
MsC en educación – U. del Rosario / U. Javeriana
Master en toxicología – U. Cardenal Herrera