HEMOTION TRIAL – Transfusión liberal o restrictiva en TCE.
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HEMOTION TRIAL – Transfusión liberal o restrictiva en TCE.

21 de julio de 2024
Julio Diez

Tabla de contenidos

Introducción

La anemia se desarrolla en la mayoría de los pacientes críticamente enfermos con Trauma Cráneo Encefálico (TCE) y puede disminuir el aporte de oxígeno a un cerebro vulnerable y contribuir a peores desenlaces. Aunque la práctica estándar para el tratamiento de la anemia se ha desplazado hacia la transfusión a niveles más bajos de hemoglobina, existen preocupaciones sobre los posibles daños de una estrategia de transfusión restrictiva en estos pacientes.

Los ensayos clínicos (Hébert PC, et al. y Lacroix J, et al.) que evaluaron las estrategias de transfusión de glóbulos rojos en la población críticamente enferma no mostraron beneficios de mortalidad al mantener altos niveles de hemoglobina. Sin embargo, estos ensayos incluyeron muy pocos pacientes con lesiones neurológicas y se centraron en la mortalidad; por lo tanto, no proporcionan orientación suficiente para el cuidado de los pacientes con lesión cerebral traumática, para quienes la función neurológica a largo plazo es el resultado más importante. Las guías clínicas y revisiones que comparan los efectos de las estrategias de transfusión liberal con las estrategias de transfusión restrictiva enfatizan que los datos actuales no son suficientes para guiar las prácticas de transfusión en pacientes con TCE.

Este ensayo se realizó para comparar los efectos de una estrategia liberal para la transfusión de glóbulos rojos con los de una estrategia restrictiva sobre la mortalidad y los resultados funcionales a largo plazo en pacientes adultos críticamente enfermos con TCE moderado a grave.

Hipótesis

Una estrategia liberal de transfusión de glóbulos rojos en pacientes con TCE moderado a grave resultaría en mejores resultados que una estrategia restrictiva.

Pregunta clínica

En pacientes adultos con TCE moderado a grave, ¿una estrategia de transfusión liberal (transfusión si la hemoglobina <10 g/dl) en comparación con una estrategia restrictiva (transfusión si la hemoglobina <7 g/dl) reduce la tasa de una Escala de resultados de Glasgow extendida desfavorable a los 6 meses?

Métodos

Diseño del ensayo y supervisión:
  • Ensayo pragmático de Umbral de Transfusión de Hemoglobina en Optimización de Lesión Cerebral Traumática (HEMOTION).
  • Realizado en 34 centros en Canadá, el Reino Unido, Francia y Brasil.
  • Diseño de ensayo de Desenlace Ciego Aleatorizado Prospectivo (PROBE).
  • El protocolo se publicó antes y el plan de análisis estadístico se difundió públicamente en ClinicalTrials.gov.
  • Un comité de dirección supervisó el ensayo y las operaciones fueron supervisadas por un comité ejecutivo.
    • Un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó los datos después de cada incremento del 25% del objetivo de inscripción.
    • Evaluaron los resultados de un análisis intermedio formal especificado en el protocolo que se realizó cuando la inscripción estaba al 50% del objetivo.
  • El protocolo del ensayo fue aprobado por la junta de ética en investigación del Centro Hospitalario Universitario de Quebec-Université Laval y en cada centro participante.
  • Se obtuvo el consentimiento informado por escrito (o consentimiento oral en algunos casos durante la pandemia de COVID-19) inicialmente de los tomadores de decisiones sustitutos o a través de un enfoque de consentimiento diferido.
    • Posteriormente, se buscó el consentimiento de los tomadores de decisiones sustitutos y de los pacientes, si recuperaron la capacidad.
  • Los analistas de datos e investigadores no conocían las asignaciones de los grupos.
  • El ensayo se hizo según las directrices para la Buenas Prácticas Clínicas (GPC).
  • Los investigadores principales (los primeros, segundos y últimos autores) redactaron el manuscrito.
  • Garantizan la integridad y precisión de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.
  • Los análisis fueron supervisados por un comité de análisis estadístico.
  • Todos los autores revisaron el manuscrito y aprobaron la versión enviada para su publicación.
Participantes:
  • Los centros participantes eran hospitales de trauma con atención neurocrítica especializada.
  • Se evaluó la elegibilidad de los pacientes al momento de la admisión en la UCI.
  • Se reevaluaron diariamente durante la estancia en la UCI.
  • Inclusión:
    • Pacientes de 18 años o más con TCE agudo moderado o grave.
      • Puntuación en la Escala de Coma de Glasgow (GCS) de 3 a 12.
    • Pacientes con anemia (Hb ≤10 g/dl).
  • Exclusión:
    • Pacientes que recibieron transfusión después de la admisión en la UCI pero antes de la aleatorización.
    • Pacientes con contraindicaciones u objeciones a la transfusión.
    • Pacientes que recibieron transfusión antes de la admisión en la UCI no fueron excluidos.
Intervenciones del ensayo:
  • Pacientes asignados aleatoriamente para recibir transfusión de glóbulos rojos según:
    • Estrategia liberal: desencadenada por un nivel de Hb ≤10 g/dl..
    • Estrategia restrictiva: desencadenada por un nivel de Hb ≤7 g/dl..
  • Se usó un sistema central de aleatorización generada por computadora y oculta.
  • Asignación en una proporción de 1:1 utilizando bloques permutados variables de cuatro y seis, con estratificación según el centro.
  • La estrategia de transfusión se aplicó hasta el alta del paciente de la UCI.
  • Selección de umbrales de transfusión:
    • Basada en evidencia disponible, opinión de expertos y equilibrio clínico.
    • Similar a los umbrales considerados aceptables por los médicos en una encuesta internacional.
    • Umbral liberal: mantener niveles de Hb> 10 g/dl para mejorar la oxigenación cerebral.
    • Umbral restrictivo: refleja el estándar de atención para los pacientes críticamente enfermos.
  • Proceso de transfusión:
    • Pacientes recibieron glóbulos rojos leucorreducidos, 1 unidad a la vez, cuando se alcanzó el umbral de Hb especificado.
    • Transfusiones adicionales cuando los niveles de Hb medidos como parte de la atención rutinaria alcanzaron el umbral especificado.
    • Objetivo de transfundir glóbulos rojos dentro de las 3 horas posteriores a alcanzar el umbral.
    • Manejo del paciente quedó a discreción del equipo médico en otros aspectos.
    • Se alentó la adherencia a las guías de la Fundación de Trauma Cerebral (BTF).
  • Monitoreo de la adherencia:
    • Monitoreo de los centros para la adherencia al protocolo y precisión de los datos.
    • Evaluación de posibles desviaciones y violaciones del protocolo como se describe en el protocolo.

Desenlaces

Primario
  • Desenlace desfavorable (sí o no) a los 6 meses, evaluado con la Escala de Resultados de Glasgow-Extendida (GOS-E).
  • La GOS-E es una escala ordinal que va de 1 (muerte) a 8 (recuperación buena superior, indicando un retorno completo a la vida normal).
  • Niveles intermedios incluyen:
    • Estado vegetativo (respuesta mínima).
    • Discapacidad grave inferior y superior (necesidad de asistencia completa o parcial con las actividades diarias, respectivamente).
    • Discapacidad moderada inferior y superior (independencia, pero con incapacidad o capacidad limitada para participar en actividades previas, respectivamente).
    • Recuperación buena inferior (deficiencias menores que afectan la vida diaria).
  • Definición de desenlace desfavorable usando una dicotomía de la GOS-E según el pronóstico de cada paciente al inicio:
    • Pacientes clasificados en uno de tres niveles de riesgo (peor, intermedio o mejor).
    • Considerados con desenlace desfavorable si la puntuación GOS-E a los 6 meses era menor o igual a 3, 4 o 5, respectivamente.
Secundarios
Terciarios
  • Número de unidades de glóbulos rojos transfundidas en la UCI.
  • Nivel diario más bajo de hemoglobina.
  • Infecciones
  • Complicaciones relacionadas con la transfusión.
  • Duración de la ventilación mecánica.
  • Estancias en la UCI y en el hospital.
Evaluación de desenlaces
  • Desenlaces primarios y secundarios evaluados centralmente por personal de investigación que desconocía las asignaciones de los grupos.
Análisis de subgrupos
  • Se realizó un análisis de subgrupos preespecificados del resultado primario según:
    • Edad (>55 vs. ≤55 años)
    • Sexo
    • Gravedad del TCE (moderada [puntuación GCS de 9 a 12] vs. grave [puntuación GCS de 3 a 8])
    • País
    • Presencia o ausencia de enfermedad cardíaca
    • Intervención neuroquirúrgica
    • Administración de transfusión de glóbulos rojos antes de la aleatorización

Análisis estadístico:

Tamaño de la muestra
  • Se determinó que una muestra de 712 pacientes proporcionaría un 80% de poder para detectar una diferencia absoluta de 10 puntos porcentuales en el desenlace primario a un nivel de significancia del 5%.
  • Suposición de que el 40% de los pacientes en el grupo de estrategia restrictiva tendría un desenlace desfavorable (puntuación GOS-E de ≤4).
  • Después del análisis intermedio, aumentaron el tamaño de muestra objetivo a 742 pacientes para tener en cuenta la estimación de que el 2% de los pacientes se perdería en el seguimiento.
Análisis intermedio y criterios
  • El comité de monitoreo de datos y seguridad, desconocedor de las asignaciones de grupos, revisó los resultados del análisis intermedio.
  • Uso del criterio Haybittle-Peto (P<0.001) para superioridad y recomendación de continuar el ensayo.
Presentación de características basales
  • Estadísticas descriptivas: medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos.
Principio de análisis
  • Análisis según el principio de intención de tratar.
  • Resultados informados con IC del 95%.
  • No se hicieron ajustes por multiplicidad.
Análisis principal del desenlace primario
  • Enfoque de dicotomía deslizante
    • Definición de desenlace desfavorable varía según el riesgo pronóstico al inicio.
    • Uso del modelo pronóstico TBI-IMPACT para evaluar la probabilidad de un desenlace desfavorable a los 6 meses.
    • Imputación única por estimación condicional para covariables pronósticas faltantes.
  • Modelo robusto de regresión de Poisson jerárquico:
    • Intercepto aleatorio para los centros y ajuste por sexo.
    • Estimación utilizando la verosimilitud máxima con cuadratura adaptativa.
    • Ajuste del estimador de sándwich basado en la verosimilitud utilizando la corrección de sesgo de Morel-Bokossa-Neerchal
Análisis de sensibilidad para el desenlace primario
  • Escenarios de casos completos, por protocolo y de mejor caso-peor caso.
  • Regresión de probabilidades proporcionales jerárquica:
    • Intercepto aleatorio para el centro y ajuste para las covariables del modelo TBI-IMPACT y el sexo.
  • Definición alternativa de desenlace desfavorable (GOS-E de menos de 4):
    • Regresión de Poisson jerárquica robusta con los mismos ajustes de covariables.
    • Análisis no ajustado de chi-cuadrado.
Análisis de desenlaces secundarios
  • Ajuste para el centro, las covariables del modelo TBI-IMPACT y el sexo.
  • Modelos de fragilidad para la mortalidad.
  • Modelos lineales mixtos de cuantiles para las puntuaciones en la FIM, la escala visual analógica de EuroQol y el índice de utilidad EQ-5D-5L, la Qolibri y el PHQ-9 entre los sobrevivientes.
  • Regresión de Poisson jerárquica robusta para las puntuaciones del PHQ-9.
  • Evaluación de diferencias medianas entre grupos utilizando la regresión de cuantiles.
Programas estadísticos utilizados
  • SAS, versión 9.4 (SAS Institute).
  • R, versión 4.2.0 (R Core Team, 2022)
Nivel de significación estadística
  • Valor de P <0.05 considerado como indicativo de significancia estadística.
Tabla 1 - Características basales de los participantes

Resultados

Pacientes
  • Evaluación de elegibilidad:
    • 6188 pacientes evaluados para elegibilidad.
    • 742 pacientes aleatorizados entre el 1 de septiembre de 2017 y el 13 de abril de 2023.
  • Exclusiones y retiradas:
    • 2 pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática incluidos erróneamente.
    • 4 pacientes retiraron el consentimiento.
  • Cohorte de intención a tratar:
    • Total de 736 pacientes:
      • 369 en el grupo de estrategia liberal.
      • 367 en el grupo de estrategia restrictiva.
    • Resultado primario a los 6 meses determinado para 722 pacientes (98.1%).
  • Características demográficas y clínicas:
    • Mayoría de los pacientes eran hombres (72.7%).
    • Edad media (±SD) de 48.7±18.9 años.
    • 2% con TCE grave.
    • Más de dos tercios tenían lesiones extracraneales.
    • Puntuación motora mediana en la GCS en ambos grupos fue de 4 (rango intercuartílico, 1 a 5).
  • Desequilibrios basales observados entre los grupos:
    • Más mujeres en el grupo de estrategia restrictiva.
    • Más pacientes con una puntuación motora de 1 en la GCS en el grupo de estrategia restrictiva.
    • Más pacientes sin reactividad pupilar en el grupo de estrategia restrictiva.
    • Más pacientes que tuvieron un episodio de hipotensión en el grupo de estrategia restrictiva.
    • Mayor porcentaje de pacientes con episodios de presión de perfusión cerebral baja en el grupo de estrategia liberal.
    • Mayor porcentaje de pacientes con una puntuación de Marshall de V o VI en el grupo de estrategia liberal.
  • Intervenciones y cointervenciones:
    • Monitoreo de la presión intracraneal en la mayoría de los pacientes antes de la aleatorización.
    • Pocos pacientes se sometieron a monitoreo invasivo de la oxigenación cerebral, craneotomía descompresiva o cirugía por hemorragia progresiva.
    • Otras cointervenciones y lesiones secundarias después de la aleatorización se resumen en la Tabla S2 y Figuras S2 a S6 en el Apéndice Suplementario.
Adherencia a la intervención
  • Nivel de Hb durante la estancia en la UCI:
    • Grupo de estrategia liberal: nivel mediano de 10.8 g/dl (rango intercuartílico, 10.3 a 11.5).
    • Grupo de estrategia restrictiva: nivel mediano de 8.8 g/dl (rango intercuartílico, 8.1 a 9.6).
    • Diferencia mediana: 2.00 g/dl (IC del 95%, 1.97 a 2.03).
  • Tiempo entre medición de Hb y transfusión de glóbulos rojos:
    • Grupo de estrategia liberal: mediana de 134 minutos (rango intercuartílico, 57 a 190).
    • Grupo de estrategia restrictiva: mediana de 104 minutos (rango intercuartílico, 75 a 215).
  • Transfusiones de glóbulos rojos:
    • Grupo de estrategia liberal: 365 de 369 pacientes (98.9%) recibieron al menos una transfusión.
    • Grupo de estrategia restrictiva: 141 de 367 pacientes (38.4%) recibieron al menos una transfusión.
    • Total de unidades de glóbulos rojos transfundidas:
      • Grupo de estrategia liberal: 1516 unidades.
      • Grupo de estrategia restrictiva: 307 unidades.
    • Número mediano de unidades de glóbulos rojos transfundidas por paciente:
      • Grupo de estrategia liberal: 3 (rango intercuartílico, 2 a 5).
      • Grupo de estrategia restrictiva: 0 (rango intercuartílico, 0 a 1).
  • Violaciones del protocolo:
    • Grupo de estrategia liberal: 14 pacientes (3.8%).
    • Grupo de estrategia restrictiva: 7 pacientes (1.9%).
Figura 1 - Concentración media diaria de hemoglobina más baja durante los primeros 28 días.
Resultado primario
  • Análisis de dicotomía deslizante de la puntuación GOS-E a los 6 meses:
    • Grupo de estrategia liberal: 249 de 364 pacientes (68.4%) con desenlace desfavorable.
    • Grupo de estrategia restrictiva: 263 de 358 pacientes (73.5%) con desenlace desfavorable.
    • Diferencia absoluta ajustada: 5.4 puntos porcentuales (IC del 95%, -2.9 a 13.7).
    • Riesgo relativo general de un desenlace desfavorable en el grupo liberal en comparación con el grupo restrictivo: 0.93 (IC del 95%, 0.83 a 1.04).
    • Resultados consistentes en los grupos de pacientes con los peores, intermedios y mejores pronósticos predichos.
    • Resultados consistentes en los subgrupos preespecificados.
    • Análisis de sensibilidad mostraron resultados similares.
  • Distribución de las puntuaciones GOS-E:
    • Se presenta en la Figura 3.
    • Distribuciones en los subgrupos y en los análisis de sensibilidad se muestran en las Figuras S9 a S26.
Figura 2. Análisis de subgrupos del desenlaces primario
Figura 3 - Puntuaciones en la escala de resultados de Glasgow Extendida a los 6 meses según el grupo de ensayo
Resultados secundarios
  • Mortalidad a los 6 meses:
    • Grupo de estrategia liberal: 26.8%.
    • Grupo de estrategia restrictiva: 26.3%.
    • Razón de riesgo de muerte: 1.01 (IC del 95%, 0.76 a 1.35).
  • Entre los sobrevivientes a los 6 meses:
    • Diferencia mediana en la puntuación general de la FIM: 4.34 puntos (IC del 95%, 0.22 a 8.45).
    • Diferencia mediana en la puntuación en la escala visual analógica de EuroQol: 5.19 puntos (IC del 95%, 0.52 a 9.86).
    • Diferencia mediana en la puntuación del índice de utilidad EQ-5D-5L: 0.06 puntos (IC del 95%, 0.01 a 0.10).
    • Diferencia mediana en la puntuación Qolibri: 3.72 puntos (rango intercuartílico, -1.13 a 8.56).
    • Diferencia mediana en la puntuación PHQ-9: -0.51 puntos (IC del 95%, -1.91 a 0.90).
    • Razón de riesgo de depresión en el grupo liberal en comparación con el grupo restrictivo: 0.85 (IC del 95%, 0.63 a 1.17).
Figura S27 - Kaplan-Meier Análisis de supervivencia a 6 meses
Resultados terciarios
  • Desarrollo de infecciones durante el período del ensayo:
    • La mayoría de los pacientes (53.8%).
    • Infección más común: neumonía.
  • Estancias en la UCI y en el hospital:
    • Median de las estancias fueron similares en los dos grupos.
Seguridad
  • Reacciones a la transfusión:
    • Grupo de estrategia liberal: 6 de 365 pacientes (1.6%) tuvieron una reacción.
    • Grupo de estrategia restrictiva: 1 de 141 pacientes (0.7%) tuvo una reacción.
    • Ninguna de las reacciones fue grave.
  • Eventos tromboembólicos venosos:
    • Grupo de estrategia liberal: 31 de 369 pacientes (8.4%).
    • Grupo de estrategia restrictiva: 31 de 367 pacientes (8.4%).
  • Síndrome de dificultad respiratoria aguda:
    • Grupo de estrategia liberal: 12 de 369 pacientes (3.3%).
    • Grupo de estrategia restrictiva: 3 de 367 pacientes (0.8%).
  • Eventos adversos graves:
    • Dos eventos adversos graves reportados.
    • Considerados no relacionados con la intervención por el comité de monitoreo de datos y seguridad.
Tabla 2 - Desenlaces

Discusión

  • Objetivo y hallazgos del ensayo:
    • En este ensayo, se comparó una estrategia de transfusión liberal con una estrategia restrictiva en pacientes críticamente enfermos con lesión cerebral traumática moderada o grave y anemia.
    • No se observó ninguna diferencia significativa en el riesgo de un resultado neurológico funcional desfavorable a los 6 meses.
    • Los análisis de subgrupos y de sensibilidad arrojaron resultados consistentes con los resultados generales.
    • No se observó diferencia en la mortalidad.
    • Una estrategia de transfusión liberal parecía estar asociada con mejores puntuaciones en varias medidas de función motora y calidad de vida entre los sobrevivientes a los 6 meses, aunque los intervalos de confianza no se ajustaron para múltiples pruebas.
  • Comparación con estudios previos:
    • Pocos ensayos han examinado los resultados neurológicos a largo plazo en cualquier población de pacientes.
    • Dos ensayos previos en pacientes con lesión cerebral traumática no proporcionaron orientación suficiente para el cuidado de estos pacientes (Gobatto ALN, et al. y Robertson CS, et al.).
    • El mayor de estos ensayos no mostró separación de niveles de hemoglobina entre los grupos, impidiendo la capacidad de detectar una diferencia clínicamente significativa en los resultados (Robertson CS, et al.).
    • Mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos con una estrategia de transfusión liberal en comparación con una estrategia restrictiva en un ensayo previo, un hallazgo que no se replicó en este ensayo.
  • Resultados sobre mortalidad:
    • Consistentes con los resultados de ensayos aleatorizados previos en diferentes poblaciones críticamente enfermas (Carson JL, et al.)
    • Aunque la mortalidad es importante, los pacientes críticamente enfermos con lesión cerebral traumática y sus cuidadores pueden valorar más otros resultados centrados en el paciente.
  • Ensayos complementarios:
    • Dos ensayos de umbrales de transfusión, uno en una población neurocrítica mixta (Taccone FS, et al.) y otro en pacientes con hemorragia subaracnoidea, complementarán estos hallazgos 
    • Oportunidad de reunir datos de pacientes individuales para estimar con mayor precisión el efecto de una estrategia de transfusión liberal en poblaciones neurocríticas.
  • Intervenciones combinadas:
    • Dos ensayos evalúan intervenciones combinadas, incluida la transfusión de glóbulos rojos guiadas por el monitoreo invasivo de la oxigenación del tejido cerebral.
    • Resultados de un ensayo reciente no mostraron un efecto significativo en los resultados funcionales a largo plazo del monitoreo de la oxigenación del tejido cerebral (Payen J-F, et al.)

Fortalezas

  • Internacional, incluyendo una amplia gama de pacientes en centros con prácticas variadas.
  • Relevancia del ensayo y aplicación rápida de los hallazgos facilitada por la colaboración con proveedores de productos sanguíneos, comunidades de atención aguda y representantes de pacientes.
  • Evaluadores capacitados y ciegos a las asignaciones de los grupos.
  • Pérdida mínima de seguimiento.
  • Recopilación de datos sobre resultados relevantes para pacientes y cuidadores.
  • Diferencia temprana y sostenida en los niveles de hemoglobina entre los grupos.
  • Ajuste para el centro y el sexo en los análisis.
  • Uso de una dicotomía deslizante para la GOS-E.

Limitaciones

  • El ensayo fue diseñado para detectar una diferencia del 10% en resultados desfavorables.
  • El resultado mostró una diferencia del 5,4% que puede ser clínicamente significativa.
  • Hubo diferencias iniciales entre los dos grupos.
  • Es posible que haya una reducción absoluta de hasta un 13,7 % en el riesgo de un resultado desfavorable con una estrategia de transfusión liberal.
  • Selección de una población con lesión cerebral traumática más grave al reclutar solo a pacientes con anemia, lo que puede explicar el mayor riesgo basal de un resultado desfavorable.
  • Detección de efectos de tratamiento pequeños más desafiante con un mayor riesgo basal.
  • Desequilibrios entre los grupos al inicio.
  • No fue posible enmascarar las asignaciones de tratamiento del equipo clínico.
  • El análisis estadístico ha adoptado un enfoque frecuentista. Los autores también están planeando un análisis bayesiano.

Conclusión del autor

«Una estrategia de transfusión liberal no disminuyó el riesgo de un resultado neurológico desfavorable a los 6 meses medido con la GOS-E en pacientes críticamente enfermos con lesión cerebral traumática».

Putos finales

  • La práctica moderna de la UCI ha cometido el error de adoptar estrategias de transfusión restrictivas, principalmente basadas en el estudio TRICC, el cual se publicó en una época en la que la sangre no era desleucocitada.
  • Además, ese estudio de referencia incluyó pocos pacientes con TCE.
  • Este estudio cuestiona el paradigma de seguir un régimen de transfusión restrictivo en pacientes con TCE moderado a grave.

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