CIEMER

CLOVERS trial

«Early Restrictive or Liberal Fluid Management for Sepsis-Induced Hypotension»

Introducción.

La reanimación con líquidos endovenosos es una terapia usual en el tratamiento de pacientes con choque séptico e hipotensión inducida por sepsis. El objetivo de dicha intervención aumentar el volumen intravascular por la disminución relativa del mismo que se produce en la sepsis debido a la vasodilatación (Surviving Sepsis Campaign, 2021). Esto puede aumentar la percusión macrovascular y contrarrestar la hipoperfusión orgánica, la cual es un factor de la fisiopatología de la sepsis que orienta a las prácticas en reanimación. Sin embargo, la reanimación con líquidos intravenosos puede llevar a coagulopatía dilucional, sobrecarga de volumen y edema pulmonar y en otros órganos (Self, 2018). Los vasopresores se usan habitualmente en el tratamiento de la hipoperfusión, estos producen la constricción de las arteriolas y vénulas, también aumentan la contractilidad cardíaca. Esta intervención también lleva riesgos, puede causar vasoconstricción llevando a isquemia tisular, aumento de la carga de trabajo cardiaco y arritmias. Existen pocos datos que orienten el uso específico de líquidos intravenosos o vasopresores en la atención temprana de pacientes con hipotensión inducida por sepsis.

Ensayos previamente publicados han demostrado que el reconocimiento precoz de la sepsis y la hipotensión o el choque permiten administrar tratamientos que mejoran los resultados, una situación que pone de relieve la necesidad clave y actuar con rapidez (Rivers, 2001; Angus. 2015). Aunque la administración de grandes volúmenes de líquidos (estrategia liberal) es una práctica usual durante la fase inicial de reanimación del tratamiento del choque séptico, ésta se basa en evidencia de baja calidad. Los argumentos basados en factores fisiológicos y datos observacionales proporcionan una sólida justificación para un abordaje alternativo que utiliza volúmenes más bajos de líquidos el inicio más temprano de vasopresores (estrategia restrictiva) (Marik, 2014; Kelm 2015; Hamzaoui, 2010; Monnet, 2016; Dong, 2012; Glassford, 2014; Legrand, 2013). Aunque los estudios observacionales sugieren que una estrategia restrictiva es potencialmente superior a una liberal (Hjortrup, 2016; Maitland, 2011) un ensayo aleatorizado reciente que incluyó pacientes de cuidados intensivos no reportó diferencias en mortalidad 90 días u otros resultados cuando comparó estas dos intervenciones (Meyhoff, 2022). La falta de datos sólidos para guiar el uso de líquidos y vasopresores en la atención temprana de la sepsis contribuye a la variabilidad de la práctica en torno a los abordajes para el uso de líquidos y vasopresores, especialmente en la fase temprana de la reanimación.

El estudio CLOVERS (Crystalloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis) se realizó para comparar los efectos de una estrategia restrictiva de líquidos (con uso temprano vasopresores) con una de líquidos liberal.

Hipótesis.

Una estrategia restrictiva de líquidos, utilizada durante las primeras 24 horas de reanimación para la hipotensión inducida por sepsis, llevaría a una menor mortalidad antes del alta hospitalaria en el día 90 que una estrategia liberal de líquidos.

Pregunta clínica.

En pacientes con hipertensión inducida por sepsis ¿una estrategia restrictiva de líquidos (con uso temprano vasopresores) en comparación con una estrategia liberal de líquidos da como resultado una menor mortalidad antes del alta en el día 90?

Diseño del estudio.

Ensayo aleatorizado multicéntrico, no cegado, de superioridad
Asignación de pacientes al azar 1:1 a estrategia restrictiva o liberal
Aleatorizado a través de un sistema central basado en la web
Protocolo modificado en octubre de 2019
- Infusión inicial limitada a 1000 ml si los signos vitales se estabilizan y se documenta repleción de volumen
Límites de parada pre especificados (tanto para la inutilidad como para la eficacia en cualquier grupo) en 1/3 o 2/3 de reclutamiento
- El estudio se detuvo en el segundo análisis intermedio debido a la inutilidad, no hubo preocupación por daño por parte del DSMB.
Consentimiento informado requerido de los pacientes o representantes legales
Cumplimiento del protocolo monitoreado para los primeros 300 pacientes y en el 10% (muestra aleatoria) durante el resto del ensayo
Cálculo de potencia:
- Asumiedo una mortalidad inicial del 15% y una diferencia absoluta del 4.5% en el grupo restrictivo.
- 2320 se requieren para tener un poder del 90% a una significancia de 0.05

Escenario.

60 hospitales en Estados Unidos
Marzo de 2018 a enero de 2022

Población.

Criterios de inclusión:
- Adultos con sospecha o confirmación de infección
- Hipotensión inducida por sepsis (TAS <100 mmHg después de >1000 ml de líquidos intravenosos)
Criterios de exclusión:
- >4 horas desde que se cumplieron los criterios de inclusión para hipotensión inducida por sepsis
- >24 horas desde el ingreso en el hospital
- >3 litros de líquidos intravenosos (incluyendo los pre hospitalarios)
- Incapacidad para obtener el consentimiento informado
12,276 participantes cumplieron con los criterios de inclusión, 4868 fueron elegibles, 1563 fueron aleatorizados
- 782 al grupo restrictivo
- 781 al grupo liberal

Intervención.

Grupo restrictivo:
- Si TAS <100 mmHg o TAM <65 mmHg luego de recibir 1-3 litros de cristaloides
  - Todos los bolos y líquidos de mantenimiento se suspendieron
  - Se permitieron bolos de líquidos de hasta 2 l (incluida la aleatorización previa) a discreción del médico
  - A continuación, si TAM <65 mmHg o TAS <90 mmHg
    - Titulación de norepinefrina +/- segundo vasopresor con el objetivo de TAM 65 mmHg
  - Una vez la TAM estaba en el objetivo, los líquidos se limitaban al mantenimiento de vena, medicamentos y nutrición
- Líquidos de rescate recomendados (bolo de 500 ml) para:
  - Hipotensión severa (TAS <70 mmHg, TAM <50 mmHg)
  - Hipotensión refractaria (TAS <90 mmHg o TAM <65 mmHg con norepinefrina >20 µg/min o equivalente)
  - Lactato >4 mmol/l y aumentando después de 2 horas de terapia
  - Taquicardia sinusal >130 durante 15 minutos
  - Evidencia ecocardiográfica o hemodinámica de hipovolemia extrema
  - El equipo tratante considera que es lo mejor para el paciente

Control.

Grupo liberal:
- TAS <100 mmHg o TAM <65 mmHg después de recibir 1-3 l de cristaloides
  - Suspender todo el mantenimiento
  - Prescribir 2 l en la aleatorización (que se completaron en 180 min)
    - Se podía suspender el segundo litro si el volumen se completa luego de la evaluación clínica una vez terminado el primer litro
  - Si se presenta alguno de los siguientes, entonces un bolo de 500 ml adicional:
    - TAM <65 mmHg o TAS <90 mmHg
    - Lactato >4 mmol/L y aumentando
    - Gasto urinario <30 ml/hora
    - FC >110 lpm (sinusal)
    - Necesidad de vasopresores
    - Medición o evaluación clínica
- Se permitieron vasopresores si existía hipotensión severa (definida igual que en el grupo restrictivo), lactato >4 mmol/l después de 2 horas, >5 l de líquido intravenoso total administrado, manifestaciones clínicas de sobrecarga de volumen o si el equipo médico tratante considera que es lo mejor

Intervenciones comunes a ambos grupos.

Protocolo asignado seguido durante 24 horas
Revaloraciones horarias o después de cualquier intervención
El protocolo podría violarse en cualquier momento si se considera que es lo mejor para el paciente
Los vasopresores podrían administrarse por vía periférica
- 40% en el grupo restrictivo y 25% en el grupo liberal

Resultados.

Discusión.

Ensayo clínico aleatorizado de 2 estrategias diferentes de reanimación en las primeras 24 horas de presentarse la hipotensión inducida por sepsis.
No hubo diferencias significativas en mortalidad antes del alta hospitalaria al día 90 (desenlace primario).
Este ensayo incluyó casi exclusivamente paciente que acudieron por primera vez a un servicio de urgencias con sepsis.
En este estudio se observaron resultados similares en ambas intervenciones.
Los resultados del estudio no son generalizables a los extremos de pacientes con hipotensión inducida por sepsis: depletados de volumen o sobrecargados de volumen.
Se permitió la administración de vasopresores por catéteres periféricos inicialmente, no hubo necesidad de esperar hasta el paso de un catéter venoso central.
- Solo se reportaron 3 complicaciones (extravasaciones sin consecuencias clínicas) entre 500 pacientes.
Ambos brazos se guiaron por protocolos que tenían en cuenta características clínicas comunes y evaluaciones rutinarias para determinar acciones a seguir.

Fortalezas.

Aleatorizado
Multicéntrico con amplios criterios de inclusión, lo que significa que los resultados son aplicables a la práctica clínica en la UCI y urgencias
Diseño con alta validez interna que ayuda a responder una pregunta importante y Frecuente que tiene una evidencia previa limitada
Alto nivel de adherencia protocolo
- 97% de adherencia en el grupo restrictivo y 96% en el grupo liberal
- Esto es muy importante dadas las limitaciones de tiempo en el manejo en urgencias
Separación lograda en el líquido administrado en las primeras 24 horas
Cantidades casi idénticas de líquido administradas en ambos grupos después de la intervención hasta el día 7
Muy buen informe de resultados de seguridad, incluida la administración de vasopresores periféricos

Debilidades.

No cegado
Realizado en un solo país (limitación de validez externa)
Terminación anticipada antes de alcanzar el tamaño de la muestra
Muchos participantes elegibles, pero no inscritos (n=3303, 25% de todos los evaluados). Se puede inducir sesgo de selección. Esto incluye:
- 900 incapaz de obtener consentimiento informado
- 887 rechazaron el consentimiento
- 873 rechazo del medico
- 346 no excluidos, pero tampoco incluidos
Participantes del grupo de estrategia restrictiva recibieron más de los previstos en el protocolo y vasopresores administrados de forma más tardía.
Participantes asignados al grupo liberal recibieron menos líquidos de los previstos y tuvieron una administración más temprana de vasopresores
Es posible que los pacientes no hayan estado tan mal al inicio el estudio (TAS >90 mmHg, lactato bajo, ingreso UCI 63% y 60% en el grupo restrictivo requirieron vasopresores)
Una mayor gravedad en la elección inicial de los participantes pudo haber generado diferencias en los resultados entre ambos grupos.
Ambos protocolos persiguieron metas de presión arterial y lactato; no hay información si con objetivos diferentes los resultados hubiesen sido diferentes.
Mortalidad del 15%, que MUY inferior a la reportada de forma global a esta entidad.
Los protocolos de líquidos no tuvieron en cuenta la relación tamaño/peso del paciente (es probable que 2 l en un paciente de 50 kg tenga una respuesta fisiológica diferente a la de un paciente de 120 kg)
Los vasopresores ya estaban en uso antes de la aleatorización en ambos grupos (21% restrictivo vs 18% liberal)
Una parte importante del estudio se dejó a la elección de cada clínico, lo que introdujo sesgos.
Solo se hizo seguimiento las primeras 24 horas; no es claro si un seguimiento a más tiempo hubiese podido demostrar resultados diferentes.
Este estudio compara intervenciones protocolizadas: otras intervenciones pueden dar resultados diferentes:
- ARISE-FLUIDS y ANDROMEDA-SHOCK 2 adicionaran más información

Conclusión del autor.

“Entre los pacientes con hipotensión inducida por sepsis, la estrategia restrictiva de líquidos que se utilizó en este ensayo no dio lugar a una mortalidad significativamente menor (o mayor) antes del alta a domicilio en el día 90 que la estrategia liberal de líquidos.”

Apuntes para llevar a casa.

No existe duda que el soporte vasoactivo y la reanimación con líquidos son unas estrategias claves en el abordaje de estos pacientes.
La evidencia sigue siendo poco clara, no se sabe si es beneficioso o perjudicial un poco de líquidos de más o de menos en pacientes en choque séptico. Finalmente, que prime el juicio clínico de acuerdo al paciente que se tiene en ese momento.
Es un estudio de suma importancia para los médicos que trabajamos en urgencias: La mayoría de los pacientes se recolectaron allí y el protocolo fue enfático en las primeras 24 horas de atención; que, para efectos prácticos, en nuestro medio, es lo usual que después de esas horas se encuentre todavía en el servicio.
El tratamiento con líquidos intravenosos o vasopresores debe adaptarse al paciente individual mediante el uso de medidas dinámicas de respuesta a volumen para guiar la reanimación.

Bibliografía.

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Dong Z-Z, Fang Q, Zheng X, Shi H. Passive leg raising as an indicator of fluid responsiveness in patients with severe sepsis. World J Emerg Med 2012; 3: 191-6.
Glassford NJ, Eastwood GM, Bellomo R. Physiological changes after fluid bolus therapy in sepsis: a systematic review of contemporary data. Crit Care 2014; 18:696.
Hamzaoui O, Georger J-F, Monnet X, et al. Early administration of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in septic patients with life-threatening hypotension. Crit Care 2010; 14(4):R142.
Hjortrup PB, Haase N, Bundgaard H, et al. Restricting volumes of resuscitation fluid in adults with septic shock after initial management: the CLASSIC randomised, parallel-group, multicentre feasibility trial. Intensive Care Med 2016; 42:1695-705.
Kelm DJ, Perrin JT, Cartin-Ceba R, Gajic O, Schenck L, Kennedy CC. Fluid overload in patients with severe sepsis and septic shock treated with early goaldirected therapy is associated with increased acute need for fluid-related medical interventions and hospital death. Shock 2015; 43: 68-73.
Legrand M, Dupuis C, Simon C, et al. Association between systemic hemodynamics and septic acute kidney injury in critically ill patients: a retrospective observational study. Crit Care 2013; 17(6):R278.
Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. N Engl J Med 2011; 364: 2483-95.
Marik PE. Iatrogenic salt water drowning and the hazards of a high central venous pressure. Ann Intensive Care 2014; 4:21.
Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, et al. Restriction of intravenous fluid in ICU patients with septic shock. N Engl J Med 2022; 386: 2459-70.
Monnet X, Marik P, Teboul J-L. Passive leg raising for predicting fluid responsiveness: a systematic review and metaanalysis. Intensive Care Med 2016; 42: 1935-47.
Richard J-C, Bayle F, Bourdin G, et al. Preload dependence indices to titrate volume expansion during septic shock: a randomized controlled trial. Crit Care 2015; 19: 5.
Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-77.
Self WH, Semler MW, Bellomo R, et al. Liberal versus restrictive intravenous fluid therapy for early septic shock: rationale for a randomized trial. Ann Emerg Med 2018; 72: 457-66.
Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med 2021; 49(11): e1063-e1143.

¿Otro caso en la literatura médica de menos es más? – Líquidos en hipotensión inducida por sepsis