Introducción.
La pancreatitis aguda (PA) moderadamente severa o severa se presenta en aproximadamente el 35% de los pacientes, esto se asocia a peores desenlaces (Sternby et al., 2019). En modelos animales la hipoperfusión del páncreas se correlaciona con necrosis de este y puede corregirse mediante reanimación con líquidos (Kinnala, 2002; Kusterer, 1991; Juvonen, 1999; Niederau, 1988). El tratamiento usual se centra en la reanimación con líquidos, el manejo del dolor y la causa subyacente. Hay publicaciones que muestran que una administración mayor de líquidos durante las primeras 24 horas podría no mejorar los desenlaces (Singh, 2017; de-Madaria, 2011).
Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados hasta al momento, donde han comparado diferentes volúmenes de líquidos endovenosos, han tenido resultados contradictorios, esto debido a una muestra muy pequeña y a criterios de inclusión muy específicos (Vege, 2018). La evidencia reciente desafía el uso rutinario de reanimación agresiva con líquidos y lo cataloga como innecesario. Dos ECA en los cuales se incluyeron pacientes con pancreatitis severa evidenciaron que la expansión rápida de volumen estaba asociada con menor supervivencia (Mao, 2009; Mao 2010). Sin embargo, un ECA donde se incluyeron pacientes sin síndrome respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), con un riesgo bajo de enfermedad moderada a severa, evidenció una mejoría clínica más rápida con la reanimación agresiva que con la moderada. Finalmente, una revisión sistemática (limitada por la heterogeneidad y la calidad de los estudios incluidos) mostró una menor incidencia desenlaces adversos y menor mortalidad con la reanimación moderada que con la agresiva (Di Martino, 2021).
Hay evidencia de sobra que la reanimación con grandes volúmenes de líquidos, dentro de estos de la pancreatitis, tiene peores desenlaces. Aun sabiendo esto llama la atención que la recomendación para el manejo de la pancreatitis aguda sea con altos volúmenes de líquidos.
Pregunta clínica.
¿En adultos con pancreatitis aguda, la reanimación agresiva con líquidos comparada con la reanimación moderada da como resultado una disminución en el desarrollo de pancreatitis moderadamente grave o grave?
Diseño
- Ensayo multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado, de superioridad.
- Sin cegamiento (tanto para pacientes como para investigadores).
- 18 hospitales en cuatro países (España, India, Italia, México).
- Mayo del 2020 a septiembre de 2021.
- Se incluyeron pacientes en el servicio de urgencias con < 24 horas desde el inicio del dolor y < ocho horas desde el diagnóstico.
- Examen físico y pruebas bioquímicas a las 3, 12, 24, 48 y 72 horas.
- Los médicos tenían la potestad de administrar más bolos de líquidos, detener los líquidos o cambiar la tasa de infusión en función de ciertos objetivos en los tiempos previamente mencionados.
- Aleatorizados por computadora.
- Estratificación por hospital, presencia de SIRS y presencia de hipovolemia.
- Relación 1:1.
- Comité de supervisión de seguridad los datos (DSMB, por sus siglas en ingles Data and Safety Monitoring Board) independiente, conformado por un farmacéutico, un cardiólogo y un gastroenterólogo.
- Las tres normas de interrupción a priori fueron:
- Valores de p que no muestran diferencias en el primer y segundo análisis interino (<0.0002 y luego 0.012 respectivamente).
- Daño claro demostrado en un grupo.
- Tasa reclutamiento lenta.
- Cálculo del poder:
- Se necesitaron 744 pacientes (alfa 0.05 – potencia del 80%) para detectar una diferencia del 10% en el desarrollo de PA moderadamente grave o grave del 35% al 25%.
- Incidencia del 35% tomada de un estudio de cohorte multicéntrico español.
Población.
- Criterios de inclusión:
- > 18 años.
- PA según lo definido por los criterios de Atlanta (2 o más de: dolor abdominal típico, lipasa o amilasa 3x LSN o evidencia en imagen de PA).
- Criterios de exclusión:
- PA moderadamente grave o grave al inicio (choque, insuficiencia respiratoria e insuficiencia renal).
- Insuficiencia cardiaca: NYHA II a IV.
- Alteraciones electrolíticas (Na <145 o >155, K >5).
- Pancreatitis crónica.
- Falla renal crónica.
- Enfermedad hepática crónica descompensada.
- Comorbilidad grave con esperanza de vida <1 año.
- 676 evaluados – 249 aleatorizados
- 122 al grupo de reanimación agresiva.
- 127 al grupo reanimación moderada.
- No se perdió ningún paciente durante el seguimiento y todos los pacientes se analizaron en el grupo al que se asignaron al azar.
- Características iniciales:
- Mediana de volúmenes acumulados (lts) de lactato de Ringer administrado:
Protocolo de reanimación agresiva con líquidos:
- LR Bolo de 20cc/kg + 3 cc/kg en infusión por 48 horas si se tolera la alimentación oral durante >8 horas.
- Se permitió un bolo adicional de 20 cc/kg si el gasto urinario (GU) <0.5 cc/kg/h o TAS <90 mmHg durante las evaluaciones a las 12 a 72 horas.
Protocolo de reanimación moderada con líquidos:
- LR bolo de 10 cc/kg sólo si había hipovolemia seguida de una infusión de 1.5 cc/kg/h durante 20 horas si se tolera la alimentación oral durante >8 horas.
- Bolos adicionales de 10 cc/kg permitidos según el grupo intervención anterior.
Intervenciones comunes a ambos grupos:
- Uso de lactato de Ringer.
- Infusión de líquidos podía detenerse o disminuirse se había evidencia sobrecarga volumen.
- Definiciones claras del estado volumen.
- Alimentación oral a las 12 horas si PAN-PROMISE <5.
Desenlaces.
- El DSMB detuvo el estudio debido a resultados significativamente peores con respecto a los resultados de seguridad en el grupo de reanimación agresiva, que no se equilibraron con ninguna tendencia hacia mejores resultados.
- Primario: Progresión a pancreatitis aguda moderadamente severa o severa (según la clasificación de Atlanta).
- Primario de seguridad: sobrecarga de líquidos definida por 2 de los 3 siguientes:
- Evidencia no invasiva de insuficiencia cardiaca (ecografía), evidencia radiográfica de congestión pulmonar, cateterismo cardiaco invasivo que sugiere insuficiencia cardiaca.
- Disnea.
- Signos de insuficiencia cardíaca: edema periférico, estertores pulmonares, aumento de la presión venosa yugular o reflejo hepatoyugular.
- Secundarios:
- Falla orgánica.
- Complicaciones locales.
- Falla orgánica persistente.
- Insuficiencia respiratoria.
- Días de estancia hospitalaria.
- Admisión a la UCI.
- Días de estancia en UCI.
Fortalezas.
- Pregunta clínicamente importante con evidencia previa limitada.
- Pacientes inscritos de forma consecutiva, esto lleva a minimizar el sesgo.
- Multicéntrico y multinacional, esto aumenta la validez externa.
- Aleatorizado.
- Sin perdidas en el seguimiento.
- Gravedad de la enfermedad bien equilibrada en ambos grupos.
- Infusiones de líquidos basadas en estrategias previamente publicadas en otros ECAs.
- Resultados secundarios especificados previamente.
- Análisis por intención a tratar que imita la practica en el mundo real en comparación con un análisis por protocolo.
- Protocolo bien diseñado, con una intensidad de valoración bien definida a las 3, 12, 24, 48 y 72 horas.
Debilidades.
- 86% de los pacientes eran de España.
- No cegado.
- Por la tendencia hacia el beneficio de la reanimación moderada con líquidos respecto al resultado primario, la interrupción temprana puede haber impedido que el estudio fuera significativo.
- Criterios de exclusión rígidos lo que hizo que los scores de Charlson fueran bajos en cada grupo, todos los incluidos con pancreatitis leve.
- No hay claridad sobre si recibieron líquidos adicionales previo a la aleatorización.
- No se logró demostrar la superioridad de la intervención.
- No hubo un equilibrio en el origen de la pancreatitis biliar en ambos grupos, esta fue más común en el grupo de reanimación agresiva.
- Datos probablemente no extrapolables a pacientes con pancreatitis modernamente severa o severa.
- No se alcanzó el poder que se había planteado al principio del ensayo.
Discusión.
- El estudio se suspendió antes de completar el protocolo, en un análisis interino, dada la tasa significativamente mayor de desenlaces adversos de seguridad en el grupo de reanimación agresiva.
- Al momento de la suspensión la diferencia no fue estadísticamente significativa (4.8% de diferencia) en cuanto al resultado primario. Probablemente de haber logrado concluir el ensayo con una diferencia de 5% esta hubiese sido significativa.
- Para lograr demostrar la superioridad de una intervención restrictiva de líquidos en pancreatitis aguda se requiere de un estudio mucho más grande dado que la progresión de pancreatitis moderadamente grave a grave fue más baja de lo que se había planteado.
- Se debe tener en cuenta la significancia estadística y el motivo por el cual se terminó antes de tiempo el ensayo antes de proponer un nuevo ECA. Este ensayo debería motivar a los médicos en general a adoptar una práctica restrictiva en la reanimación de estos pacientes.
- La reanimación agresiva en este ensayo fue mucho menos agresiva de lo que se recomienda en las guías del manejo de estos pacientes (250-500 cc/hora).
- A pesar de carecer de significancia estadística, muchos de los desenlaces secundarios abogan por la administración moderada de líquidos en pacientes con pancreatitis aguda.
Opiniones finales.
- Queda una vez más comprobado que la administración agresiva de líquidos lleva a desenlaces deletéreos.
- Mayor probabilidad de sobrecarga de volumen.
- Si bien es cierto que el estudio no fue estadísticamente significativo, también es cierto que tiene una gran relevancia clínica.
- Muchos de los desenlaces secundarios en la reanimación moderada se ven favorecidos por los resultados encontrados, independiente que no hayan sido estadísticamente significativos.
- Este estudio de alta calidad debería animar a cambiar la práctica diaria de los médicos que se enfrentan a este tipo de pacientes.
- Sugerencia: LR en bolos de 10 cc/kg en pacientes con hipovolemia y luego líquidos de mantenimiento a 1.5 cc/kg/h.
- No administre líquidos en pacientes normovolemicos.
Mención especial.
Bibliografía:
- de-Madaria E, Soler-Sala G, Sánchez-Payá J, et al. Influence of fluid therapy on the prognosis of acute pancreatitis: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1843-50.
- Di Martino M, Van Laarhoven S, Ielpo B, et al. Systematic review and meta-analysis of fluid therapy protocols in acute pancreatitis: type, rate and route. HPB (Oxford) 2021; 23: 1629-38.
- Juvonen PO, Tenhunen JJ, Heino AA, et al. Splanchnic tissue perfusion in acute experimental pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 308-14.
- Kinnala PJ, Kuttila KT, Grönroos JM, Havia TV, Nevalainen TJ, Niinikoski JH. Splanchnic and pancreatic tissue perfusion in experimental acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 845-9.
- Kusterer K, Enghofer M, Zendler S, Blöchle C, Usadel KH. Microcirculatory changes in sodium taurocholate-induced pancreatitis in rats. Am J Physiol 1991;260: G346-G351.
- Mao E-Q, Fei J, Peng Y-B, Huang J, Tang Y-Q, Zhang S-D. Rapid hemodilution is associated with increased sepsis and mortality among patients with severe acute pancreatitis. Chin Med J (Engl) 2010; 123: 1639-44.
- Mao EQ, Tang Y-Q, Fei J, et al. Fluid therapy for severe acute pancreatitis in acute response stage. Chin Med J (Engl) 2009; 122: 169-73.
- Niederau C, Crass RA, Silver G, Ferrell LD, Grendell JH. Therapeutic regimens in acute experimental hemorrhagic pancreatitis: effects of hydration, oxygenation, peritoneal lavage, and a potent protease inhibitor. Gastroenterology 1988; 95: 1648-57.
- Sternby H, Bolado F, Canaval-Zuleta HJ, et al. Determinants of severity in acute pancreatitis: a nation-wide multicenter prospective cohort study. Ann Surg 2019;270: 348-55.
- Singh VK, Gardner TB, Papachristou GI, et al. An international multicenter study of early intravenous fluid administration and outcome in acute pancreatitis. United European Gastroenterol J 2017; 5: 491-8.
- Vege SS, DiMagno MJ, Forsmark CE, Martel M, Barkun AN. Initial medical treatment of acute pancreatitis: American Gastroenterological Association Institute technical review. Gastroenterology 2018;154: 1103-39.
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Especialista en medicina de emergencias
Docente universitario
Aspirante a Magister en educación